Fentanyl drogenprofil
Fentanyl drogenprofil
Fentanyl ist ein narkotisierendes Analgetikum mit mindestens 80 mal höherer Wirkstärke als Morphin. Fentanyl und seine Derivative (Alfentanil, Sufentanil, Remifentanil und Carfentanil) werden sowohl in der Human- als auch in der Tiermedizin (Carfentanil) als Anästhetika und Analgetika angewendet. Sie unterliegen, wie auch eine Reihe hoch wirksamer nicht-pharmazeutischer Derivate von Fentanyl (NPF), zu denen das illegal hergestellte und als „synthetisches Heroin“ verkaufte oder mit Heroin gemischte 3 Methylfentanyl zählt, der internationalen Kontrolle.
Chemie
Fentanyl (CAS 437-38-7) ist ein Piperidinderivat. Der vollständige systematische Name (IUPAC) lautet N-(1-(2-Phenethyl)-4-piperidinyl-N-phenyl-propanamid.
Molecular structure
Molekülformel: C22H28N2 O
Molekulargewicht: 336.471 g/mol
Von der seriösen pharmazeutischen Industrie sind verschiedene Fentanylderivate entwickelt worden, indem dem Basismolekül mit dem Ziel der Veränderung der Wirkstärke verschiedene Substituenten hinzugefügt wurden (Tabelle 1). Dieser Ansatz wurde von Chemikern in geheimen Laboratorien zur Herstellung illegaler NPF-Derivate kopiert. Je nach der Position der Substituenten können einige der resultierenden Moleküle als Enantiomere vorliegen, z. B. die Isomere von 3-Methylfentanyl, die in Abhängigkeit von dem verwendeten Enantiomer eine jeweils andere analgetische Wirkstärke besitzen. Van Bever et al. (1974) berichteten, dass die Einführung einer Methylgruppe (-CH3) an Position 3 des Piperidinrings die analgetische Wirkstärke erhöht. Im Vergleich zu Fentanyl war das trans-Isomer geringfügig aktiver, seine entsprechende cis-Form dagegen jedoch 8 mal aktiver. Sie stellten fest, dass die Aktivität des cis-Isomers auf ein Enantiomer, nämlich auf cis(+)3-Methylfentanyl, beschränkt war. Dieses Enantiomer war 16 mal wirksamer als Fentanyl, wohingegen die cis(-)-Form eine 120 mal geringere Wirkstärke besaß (siehe die unten aufgeführten nicht-pharmazeutischen Fentanyle).
cis(+)3-Methylfentanyl
Alpha-Methylfentanyl
trans (±)3-methylfentanyl
Physische Form
Fentanyl und seine Salze liegen als weiße granuläre oder kristalline Pulver vor. Pharmazeutische Formulierungen gibt es als Fentanylcitrat-Injektionslösung und als transdermales Pflaster sowie als transmukosale Lutschtablette. Zu den illegalen Formen gehört ein hellgelbes Pulver mit dem Namen „Weißer Perser“, das 3-Methylfentanyl enthält, und gelegentlich „Papiertrips“ (dünne Pappestückchen, die mit Fentanyl imprägniert sind).
Pharmakologie
Fentanyl ist ein narkotisierendes Analgetikum, das vorwiegend auf den µ-Opiatrezeptor wirkt. Abgesehen von der Schmerz stillenden Wirkung rufen die Fentanyle generell Benommenheit und Euphorie hervor, wobei letztere weniger ausgeprägt ist als bei Heroin oder Morphin. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Übelkeit, Schwindel, Brechreiz/Erbrechen, Müdigkeit, Kopfschmerz, Verstopfung, Anämie und peripheres Ödem. Bei wiederholter Anwendung stellen sich rasch Toleranz und Abhängigkeit ein. Wird die Anwendung abgebrochen, entwickelt sich eine charakteristische Entzugssymptomatik (Schwitzen, Angststörungen, Durchfall, Knochenschmerzen, Bauchkrämpfe, Zittern oder „Gänsehaut“). Werden Fentanyle mit Heroin, Kokain, Alkohol und anderen Substanzen mit zentralnervös dämpfender Wirkung wie beispielsweise mit Benzodiazepinen gemischt, können Wechselwirkungen mit ernsten Folgen auftreten. Die gleichzeitige Anwendung mit HIV-Proteaseinhibitoren wie Ritonavir bewirkt einen Anstieg des Plasmaspiegels und eine Verringerung der Eliminierung von Fentanyl.
Eine Überdosierung führt zu einer respiratorischen Depression, die sich durch Gabe von Naloxon umkehren lässt. Bei Herzstillstand oder einer schweren anaphylaktischen Reaktion kann es zu plötzlichem Exitus kommen. Für den Menschen ist eine Fentanyldosis von schätzungsweise 2 mg tödlich. Die empfohlene Serumkonzentration für analgetische Indikationen beträgt 1-2 ng/ml und für Narkoseindikationen 10-20 ng/ml. Blutkonzentrationen von etwa 7 ng/ml oder höher sind mit Sterbefällen nach Polysubstanzkonsum in Verbindung gebracht worden. Todesfälle sind zwar auch nach therapeutischer Anwendung aufgetreten, viele davon waren jedoch das Resultat eines Missbrauchs pharmazeutischer Produkte. So wurden benutzte und unbenutzte Fentanylpflaster mit tödlichem Ausgang injiziert, geraucht, geschnupft oder geschluckt.
Nicht-pharmazeutische Fentanyle
In der EU und in den Vereinigten Staaten ist eine beträchtliche Zahl von Todesfällen nach Einnahme illegal synthetisierter Fentanyle bzw. von „Designer“-Fentanylen, die gelegentlich auch als nicht-pharmazeutische Fentanyle (NPF) bezeichnet werden, gemeldet worden. Was NPF anbelangt, wurden viele Sterbefälle – deren typisches Merkmal die Plötzlichkeit des Eintretens des Todes ist – auf die Anwendung von Heroin zurückgeführt, das mit Fentanyl oder einem seiner wirkstärkeren Analoga wie Alpha-Methylfentanyl und 3-Methylfentanyl gestreckt worden war. Tierexperimentelle Untersuchungen der Forschungsgruppe von Janssen Pharmaceutical zeigten, dass die analgetische Wirkstärke von Fentanyl 470 mal höher ist als die von Morphin, wobei Alpha-Methylfentanyl sogar 600 mal wirksamer war. In den gleichen Tests ergab sich jedoch für die cis(+)-Form von 3-Methylfentanyl eine 6 684 mal höhere und für die trans(±)-Form eine rund 500 mal höhere Wirkstärke gegenüber Morphin. Carfentanil gilt als 10 000 mal stärker als Morphin. Es lässt sich kaum mit Sicherheit ermitteln, ob diese erhöhte analgetische Wirkstärke bedeutet, dass auch die euphorische Wirkung ansteigt, und vor allem, ob auch das Überdosierungspotenzial dieser Analoge um dasselbe Maß ansteigt. Van Bever et al. (1974) zufolge weist das cis(+)-Isomer von 3-Methylfentanyl in Tierstudien eine sechs Mal höhere Sicherheitsspanne als Fentanyl und eine 22 mal höhere Sicherheitsspanne als Morphin auf. Ein neuerer Bericht von Higashikawa und Suzuki (2008) stützt sich ebenfalls auf tierexperimentelle Untersuchungen und ergab, dass die Spanne zwischen der wirksamen und der letalen Dosis von Methylfentanyl kleiner war als bei Fentanyl. Die Autoren äußerten die Vermutung, dass dieser Sachverhalt zu den Sterbefällen nach Anwendung von Methylfentanyl beigetragen haben könnte.
In einem Bericht über eine Epidemie von Todesfällen im Zusammenhang mit 3 Methylfentanyl in Estland (Ojanperä et al. (2008)) wurde anhand einer Methode zur Messung beider 3-Methylfentanylisomere festgestellt, dass die mittlere kombinierte Konzentration der Isomere (1,9 ng/ml) etwa zehn Mal niedriger lag als die Konzentrationen, die bei ausschließlich auf Fentanylanwendung zurückgeführten Sterbefällen in Kanada und in den Vereinigten Staaten gemessen wurden (zwischen 17 und 25 ng/ml) (Hull et al. (2007), Martin et al. (2006)).
|
Name |
Chemische Bezeichnung |
Chemische Formel CAS-Nummer |
Kontrollstatus (UN-Konvention 1961) |
Medizinische Anwendung |
Pharmazeutische Bezeichnung |
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Acetyl- |
N-[1-(α-methylphenethyl)- |
C22H28N2O 101860-00-8 |
Klasse I, IV |
Keine | Keine |
| Alfentanil | N-[1-[2-(4-ethyl-4,5-dihydro- 5-oxo-1H-tetrazol-1-yl)ethyl] -4-methoxymethyl]-4-piperidinyl]- N-phenylpropanamide |
C21H32N6O3 69049-06-5 |
Klasse I |
Chirurgisches Analgestikum, Anästhetikum |
Alfenta®, Rapifen® |
| Alpha- methylfentanyl |
N-[1-(α-methylphenethyl)- 4-piperidyl]propionanilide |
C23H30N2O 79704-88-4 |
Klasse I, IV |
Keine | Keine |
| Alpha- methylthiofentanyl |
N-[1-[1-methyl-2-(2-thienyl)ethyl]- 4-piperidylpropionanilide |
C21H28N2OS 103963-66-2 |
Klasse I, IV |
Keine | Keine |
| Beta- hydroxyfentanyl |
N-[1-(β- hydroxyphenethyl)- |
C22H28N2O2 78995-10-5 |
Klasse I, IV |
Keine | Keine |
| Beta-hydroxy-3 methylfentanyl | N-[1-(β-hydroxyphenethyl)-3- methyl-4-piperidyl]propionanilide |
C23H30N2O2 78995-14-9 |
Klasse I, IV |
Keine | Keine |
| Fentanyl | 1-phenethyl-4-N- propionylanilinopiperidine |
C22H28N2O 437-38-7 |
Klasse I |
Analgesie, Anästhesie |
Sublimaze®, Actiq®, Durogesic®, Effentora® |
| 3-methylfentanyl | N-(3-methyl-1-phenethyl- 4-piperidyl)propionanilide |
C23H30N2O 42045-86-3 |
Klasse I, IV |
Keine | Keine |
| 3-methylthio- fentanyl |
N-[3-methyl-1-[2-(2-thienyl)ethyl]- 4-piperidyl]propionanilide |
C21H28N2OS 86052-04-2 |
Klasse I, IV |
Keine | Keine |
| Para-fluoro- fentanyl |
4′-fluoro-N-(1-phenethyl- 4-piperidyl)propionanilide |
C22H27FN2O 90736-23-5 |
Klasse I, IV |
Keine | Keine |
| Remifentanil |
1-(2-methoxycarbonylethyl)- |
C20H28N2O5 132539-07-2 |
Klasse I |
Kurzzeitige Analgesie bei Anästhesie |
Ultiva® |
| Sufentanil | N-[4-(methoxymethyl)-1- [2-(2-thienyl)-ethyl]-4-piperidyl] propionanilide |
C22H30N2OS 60561-17-3 |
Klasse I |
Analgesie bei Anästhesie | Sufenta® |
| Thiofentanyl | N-[1-[2-(2-thienyl)ethyl]- 4-piperidyl]propionanilide |
C20H26N2OS 60771-38-2 |
Klasse I, IV |
Keine | Keine |
| Carfentanil |
4((1-oxopropyl)phenylamino)- |
C24H30N2O3 59708-52-0 |
Nicht klassifiziert |
Immobilisierung großer Tiere (in der tierärztlichen Praxis) |
Wildnil® |
Synthese
Janssen Pharmaceutical synthetisierte Fentanyl ursprünglich aus N-Benzyl-4-piperidon, aber in den 1980er-Jahren wurde ein neuer Syntheseweg identifiziert, der auf der Umsetzung von 4-Piperidonhydrochlorid (CAS-Nr. 40064-34-4) mit Phenethylbromid zu N-Phenethyl-4-piperidon (NPP) und dessen anschließender Umwandlung zu Fentanyl beruhte. Diese Synthesemethode wird auch als Siegfried-Synthese bezeichnet. Dabei werden entweder Phenethyltosylat oder Phenethylbromid zur Herstellung des NPP-Vorläufermoleküls verwendet.
Anwendung
Intravenöse Injektion (Sublimaze®), transdermale Pflaster (Durogesic®), transmukosale Lutschtabletten (Actiq®), Buccaltabletten (Effentora ®). Der Missbrauch von nicht verschriebenem Fentanyl erfolgte durch Injektion, durch Einnahme von Lutschtabletten, von Pflastern (benutzten und unbenutzten) und von „Trips“. Fentanylpulver oder pflaster wurden auch geraucht oder intranasal angewendet (geschnupft).
Andere Namen
China White, synthetisches Heroin, Drop Dead, Flatline, Lethal Injection, Apache, China Girl, China town, Dance Fever, Great Bear, Poison, Tango & Cash, TNT. Perc-o-Pops und Lollipops sind Umgangsbezeichnungen für Actiq®.
Analyse
Fentanyl produziert im Marquis-Test eine orange Farbe. Das Massenspektrum weist ein Hauption bei m/z = 245 und weitere Ionen bei m/z = 146,42,189 und 44 auf. Fentanyl in Körperflüssigkeiten reagiert nicht in Immunassay-Screeningtests für Opioide vom Morphintyp. Die Nachweisgrenze per Gaschromatographie im Plasma beträgt 20 ng/l.
Kontrollstatus
Fentanyl untersteht seit 1964 als Droge der Klasse I der Kontrolle des Einheitsabkommens der Vereinten Nationen von 1961 über Suchtstoffe. 1980 wurden weitere Fentanylderivate wie Sufentanil and para-Fluorfentanyl der Klasse I zugeordnet. Alfentanil wurde 1984 und Remifentanil 1999 aufgenommen. Insgesamt unterstehen 13 Fentanyle der Konvention von 1961. In den Vereinigten Staaten wird die Ausgabe von NPP (CAS-Nr. 39742-60-4) seit Juli 2008 kontrolliert, und die Drug Enforcement Administration beabsichtigt die Kontrolle des Anilinoderivats von NPP (ANPP-CAS-Nr. 21409-26-7), der unmittelbaren Vorläufersubstanz von Fentanyl. 4-Piperidon untersteht dagegen weder in den Vereinigten Staaten noch in der EU einer Kontrolle. Auch NPP und ANPP werden in den EU-Mitgliedstaaten nicht kontrolliert.
Verfügbarkeit pharmazeutischer Fentanyle
Der Internationalen Drogenkontrollbehörde der UNO (INCB) zufolge belief sich die Weltproduktion von pharmazeutischem Fentanyl 2005 auf 2,6 Tonnen, von denen 47 % auf Belgien und 46 % auf die Vereinigten Staaten entfielen. Kleinere Mengen wurden in Südafrika, dem Vereinigten Königreich und in den Niederlanden produziert. Irland war der größte Importeur (1 Tonne) und der zweitgrößte Exporteur nach Belgien. Alfentanil kommt fast ausschließlich aus Belgien, auf das 91 % der im Jahr 2005 produzierten 25,2 kg entfielen. Das Vereinigte Königreich ist führender Hersteller von Remifentanil (92,6 kg weltweit 2005), während 81 % der 2005 hergestellten 3,6 kg Sufentanil aus den Vereinigten Staaten stammen.
Quellen
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