Mitragyna speciosa Korth. (aus der Familie Rubiaceae) ist ein 4 bis 16 Meter hoher tropischer Baum, der in Südostasien, auf den Philippinen und in Neuguinea heimisch ist, aber inzwischen an anderen Orten kultiviert wird. In Thailand nennt man den Baum und die aus den Blättern gewonnenen Präparate Kratom. Traditionell werden frische oder getrocknete Blätter des Kratombaumes gekaut oder als Tee getrunken; sie werden nur selten geraucht. Niedrig dosiert hat Kratom stimulierende Wirkungen und wird zur Bekämpfung von Müdigkeit bei langer Arbeitszeit eingesetzt. In hohen Dosen kann Kratom aber sedierende und narkotisierende Wirkungen haben. Die Droge wird auch in der traditionellen Medizin und als Opiumersatz verwendet. Die aus den verschiedenen Teilen des Baumes isolierten phytochemischen Substanzen umfassen mehr als 40 strukturverwandte Alkaloide sowie mehrere Flavonoide, Terpenoid-Saponine, Polyphenole und verschiedene Glykoside. Die wichtigsten psychoaktiven Komponenten in den Blättern sind Mitragynin und 7-Hydroxymitragynin, die beide nur in Mitragyna speciosa vorkommen.

Chemie

Molekülstruktur: Mitragynin

Molekülformel: C23H30N2O4
Molekulargewicht: 398.50 g/mol

Mitragynin ist das Alkaloid, das in den Blättern am reichlichsten vorhanden ist. Es wurde zum ersten Mal 1921 isoliert und seine chemische Struktur wurde 1964 vollständig aufgedeckt. Die systematische (Chemical Abstract) Bezeichnung lautet (αE,2S,3S,12bS)-3-Ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-8-methoxy-α-(methoxymethylen)-indolo[2,3-a]quinolizin-2-essigsäuremethylester (CAS Register-Nummer: 4098-40-2). Weitere Bezeichnungen: (E)-16,17-Didehydro-9,17-dimethoxy-17,18-seco-20α-yohimban-16-carbonsäuremethylester, 9-Methoxycorynantheidin und SK&F 12711.

Mitragynin ist in Wasser unlöslich, aber in herkömmlichen organischen Lösungsmitteln, wie u. a. Aceton, Essigsäure, Alkohole, Chloroform und Diethylether löslich und ergibt fluoreszierende Lösungen. Mitragynin destilliert bei 230–240ºC und 5 mmHg. Es bildet weiße amorphe Kristalle, die bei 102–106°C schmelzen. Der Schmelzpunkt von Mitragynin-Hydrochloridsäuresalz beträgt 243ºC, das Pikrat schmilzt bei 223-224°C und das Acetat bei 142ºC.

Molekülstruktur: 7-Hydroxymitragynin

Molekülformel: C23H30N2O5
Molekulargewicht: 414.50 g/mol

7-Hydroxymitragynin ist in den Blättern des Kratombaumes nur in sehr geringen Mengen vorhanden und wurde 1993 identifiziert. Seine systematische (Chemical Abstract) Bezeichnung lautet (αE,2S,3S,7aS,12bS)-3-ethyl-1,2,3,4,6,7,7a,12b-octahydro-7a-hydroxy-8-methoxy-α-(methoxymethylen)-indolo[2,3-a]quinolizin-2-essigsäuremethylester (CAS Register-Nummer: 174418-82-7).

Die für mehrere Kratom-Alkaloide berichteten chemischen Vollsynthesen sind zu kompliziert, um für die wirtschaftliche Produktion solcher Verbindungen in Frage zu kommen. Mitragynin kann aber als chemischer Vorläufer für das wirksamere 7-Hydroxymitragynin verwendet werden.

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Physische Form

Die Blätter des Baumes Mitragyna speciosa sind oval oder annähernd oval bis lanzenförmig und weisen eine dunkelgrüne Farbe auf; sie können bis zu 180 mm lang und 100 mm breit werden. Die Blattvenen der Blätter sind entweder grünlich weiß oder rot – erstere soll aktiver sein. Ein frisches Blatt wiegt durchschnittlich ca. 1,7 g, ein getrocknetes ca. 0,43 g. Die gelben kugelförmigen Blüten des Baumes tragen bis zu 120 Blütchen. Die Frucht ist eine Kapsel, die zahlreiche kleine flache Samenkörner enthält.

Kratom-Produkte sind üblicherweise in Form zerdrückter oder pulverisierter getrockneter Blätter von hell- bis dunkelgrüner Farbe erhältlich. Es gibt auch pulverförmige, grünliche oder beige-braune Kratom-Präparate, die mit Extrakten aus anderen Blättern verstärkt sind. Stabile, pastöse Extrakte und dunkelbraunes Kratomharz können durch teilweises oder vollständiges Einkochen des Wassers aus wässrigen Suspensionen der Kratomblätter hergestellt werden. Tinkturen und mit Kratompulver gefüllte Kapseln sind ebenfalls erhältlich.

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Pharmakologie

Kratom-Präparate enthalten mehrere phytochemische Substanzen in variierenden Verhältnissen, so dass eine exakte pharmakologische Bewertung schwierig ist. Klinische Studien am Menschen sind kaum vorhanden.

Im Allgemeinen sind die Wirkungen von Kratom beim Menschen dosisabhängig: Kleine Dosen verursachen eine ‘kokainartige’ Stimulation, während größere Dosen ‘morphiumartige’ sedierende und narkotisierende Wirkungen haben.

Die belebenden Wirkungen und die Euphorie nach Einnahme weniger Gramme der getrockneten Blätter sind innerhalb von 10 Minuten fühlbar und halten ein bis eineinhalb Stunden an. Kratom-Konsumenten berichten über verbessertes Arbeitsvermögen, erhöhte Aufmerksamkeit, Geselligkeit und manchmal auch verstärktes sexuelles Begehren. Die Pupillen sind üblicherweise normal oder sehr wenig verengt; Hautrötung kann bemerkbar sein. In einem der wenigen klinischen Versuche am Menschen rief eine orale Dosis von 50 mg Mitragynin motorische Erregung hervor, gefolgt von Schwindel, Verlust der motorischen Koordination (positiver Romberg-Test) und Tremor an den Extremitäten und im Gesicht. Bei regelmäßigen Konsumenten von Kratom können Gewichtsverlust, Müdigkeit, Obstipation und Hyperpigmentierung der Wangen auffallende Nebenwirkungen sein. Der pharmakologische Mechanismus, der für die stimulierende Wirkung verantwortlich ist, ist noch unklar.

Bei Einnahme großer sedierender Dosen von Kratom, entsprechend 10-25 g getrockneter Blätter, kann anfänglich Schwitzen, Schwindel, Übelkeit und Dysphorie auftreten, aber diese Wirkungen werden kurze Zeit später durch Ruhe, Euphorie und einen traumähnlichen Zustand abgelöst, der bis zu sechs Stunden anhält. Verengte Pupillen (Miosis) sind zu beobachten.

Mitragynin und 7-Hydroxymitragynin, die beiden Alkaloide, die hauptsächlich für die Wirkungen von Kratom verantwortlich sind, sind selektive und vollständige Agonisten des Opioidrezeptors vom μ-Subtyp (MOR). Die rezeptor-agonistische Wirkung von Kratom-Alkaloiden wird durch den Opioidrezeptor-Antagonisten Naloxon antagonisiert. Darüber hinaus sind 5-HT2a- und postsynaptische α2 adrenerge Rezeptoren sowie neuronale Ca2+-Kanäle an der einzigartigen pharmakologischen Wirkung und Verhaltensaktivität von Mitragynin beteiligt.

In Tierstudien waren die antinozizeptiven und hustenstillenden Wirkungen von Mitragynin mit denen von Codein vergleichbar. Bei Mäusen erwies sich 7 Hydroxymitragynin selbst bei oraler Verabreichung als ein vielfach potenteres Analgetikum als Morphium.
Kratom ist für Tiere leicht toxisch. Langfristig mit 7-Hydroxymitragynin behandelte Mäuse entwickelten Toleranz, Kreuztoleranz gegenüber Morphium und Entzugssymptome, die durch Verabreichung von Naloxon ausgelöst werden konnten.

Regelmäßiger Konsum von Kratom kann Abhängigkeit hervorrufen. Die Entzugssymptome beim Menschen sind relativ leicht und klingen in der Regel innerhalb einer Woche wieder ab. Heftiges Verlangen, Schwäche und Lethargie, Angst, Ruhelosigkeit, Rhinorrhö, Myalgie, Übelkeit, Schweißausbrüche, Muskelschmerzen, ruckartige Bewegungen der Gliedmaßen, Tremor und Schlafstörungen und Halluzinationen können auftreten. Eine eventuell benötigte Behandlung kann eine Kombination von Dihydrocodein und Lofexidin, nicht-steroidale Antirheumatika, Antidepressiva und/oder Anxiolytika umfassen.

Der Stoffwechsel von Mitragynin beim Menschen erfolgt über Hydrolyse des Seitenkettenesters, O-Demethylierung der Methoxy-Gruppen, oxidative und/oder reduktive Transformationen und Bildung von Glucuronid und Sulfat-Konjugaten. Bei einem Mann, der eine tödliche Überdosis von Propylhexedrin und Kratom eingenommen hatte, lag die postmortal bestimmte Konzentration von Mitragynin im Bereich von 0,01 mg/kg bis 1,20 mg/l.

Der Konsum von Kratom zusammen mit anderen Arzneimitteln kann schwere Nebenwirkungen auslösen. Tatsächlich wurden unerwünschte Wechselwirkungen beim Konsum von Kratom-Tee mit Carisoprodol, Modafinil, Propylhexedrin oder Datura stramonium berichtet. Bei einem tödlichen Fall in den Vereinigten Staaten war eine als pflanzliches Arzneimittel verkaufte Mischung aus Kratom, Fentanyl, Diphenhydramin, Koffein und Morphium beteiligt.

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Herkunft

Es wird davon ausgegangen, dass die getrockneten Kratomblätter, die in ‚Headshops/Smartshops/Herbal Shops’ und im Internet verkauft werden, von Mitragyna speciosa aus Südostasien stammen, höchstwahrscheinlich aus Indonesien (‚Bali-Kratom’), wo die Pflanze keinen Kontrollen unterliegt. 

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Anwendung

Traditionell werden die frischen oder getrockneten Blätter des Kratom-Baumes gekaut oder als Tee zubereitet. Bei der Zubereitung von Tee wird häufig Zitronensaft hinzugefügt, damit sich die pflanzlichen Alkaloide leichter extrahieren lassen; zur Maskierung des bitteren Geschmacks des Gebräus kann vor dem Trinken Zucker oder Honig hinzugefügt werden. Die getrockneten Blätter werden gelegentlich auch geraucht.

Um die belebende und euphorische Wirkung zu spüren, kauen traditionelle ‚Kratomkauer’ jeweils ein bis drei frische Blätter. Die Blattvenen werden vor dem Verzehr üblicherweise entfernt und manchmal wird Salz zugefügt, 'um Verstopfung zu vermeiden'. Geschluckt wird nur das zerkaute Material. Anschließend trinkt man warmes Wasser oder Kaffee, Tee oder Palmzuckersirup. Regelmäßige und abhängige Konsumenten kauen 3 bis 10 Mal am Tag. Wenn Kratom nicht verfügbar ist, werden die Blätter von Mitragyna javanica (anderer Name Mitragyna parvifolia) als Ersatz benutzt.

In den letzten Jahren sind im südlichen Thailand hausgemachte eiskalte Cocktails – ‚4x100’ bei jungen Muslimen populär geworden, weil sie eine ähnliche Wirkung wie Alkohol haben sollen. Die drei Grundzutaten der Cocktails sind Kratomblätter, ein koffeinhaltiges Erfrischungsgetränk und Codein oder Diphenhydramin enthaltender Hustensirup und diesem Gemisch werden dann Eiswürfel, ein anxiolytisches, antidepressives oder analgetisches Arzneimittel hinzugefügt.

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Andere Namen

Die Gattung erhielt ihren Namen Mitragyna von dem holländischen Botaniker Korthals, weil die Blätter und Stigmen der Blüten der Pflanze aussehen wie eine Bischofsmitra. Die Pflanze wird auch als Krathom, Kakuam, Ithang oder Thom (Thailand), Biak-Biak oder Ketum (Malaysia) und Mambog (Philippinen) bezeichnet.

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Analyse

Die Zusammensetzung der Alkaloide botanischer und forensischer Proben kann mit regulären chromatographischen und spektroskopischen Methoden analysiert werden. Die phytochemischen Analysen können durch eine phylogenetische Charakterisierung der Kratom-Proben mittels spezifischer DNA-Nucleotidsequenzen ergänzt werden.

Kratom-Alkaloide können mittels Dünnschichtchromatographie auf Kieselgelplatten mit Nachweis unter UV-Licht (254 nm) aufgetrennt werden. Nach Besprühen mit modifiziertem Ehrlich-Reagenz oder Eisenchlorid/Perchlorsäure-Reagenz ergibt Mitragynin purpurfarbene bzw. grau-braune Flecken.

Das UV-Spektrum der Methanollösung von Mitragynin zeigt ein Maximum bei 225 nm mit Schultern bei 247, 285 und 293 nm. Die charakteristischen Absorptionsbanden im IR-Spektrum von Mitragynin liegen bei 3 365, 1 690 und 1 640 cm-1. Signifikante Fragmente im Elektronenstoßionisations-Massenspektrum (m/z): 398(M+), 383, 366, 269, 214, 200 und 186.

Das UV-Spektrum der Ethanollösung von 7-Hydroxymitragynin zeigt ein Maximum bei 220 nm mit Schultern bei 245 und 305 nm. Die charakteristischen Absorptionsbanden im IR-Spektrum von 7-Hydroxymitragynin in CHCl3 liegen bei 3  590, 2 850, 2 820, 2 750, 1 700,1 645, 1 630, 1 600, 1 490, 1 465 und 1 440 cm-1. Signifikante Fragmente im Elektronenstoßionisations-Massenspektrum (m/z): 414(M+), 397, 383 und 367.

Die Mutteralkaloide und ihre Metaboliten können im Urin mit >100 ng/ml mittels GC MS, >25 ng/ml mittels HPLC-UV und >0,02 ng/ml mittels HPLC-MS quantifiziert werden. Die Konzentration von Mitragynin in einer forensischen Urinprobe eines regelmäßigen Kratomkonsumenten betrug beispielsweise 167 ng/ml (HPLC-MS). In einem Vergiftungsfall betrug die Blutserumkonzentration von Mitragynin zwei Wochen nach Ende der regelmäßigen oralen Einnahme großer Dosen (14 21 Gramm täglich) getrockneter Kratomblätter 0,020 ng/ml (HPLC-MS).

Es gibt keinen bekannten konventionellen immunologischen Drogenscreeningtest, der Kratomalkaloide nachweisen kann.

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Typische Reinheiten

Die chemische Zusammensetzung von Kratom in Handelsprodukten ist nicht spezifiziert und hängt von mehreren Faktoren ab, wie beispielsweise der jeweiligen Varietät und dem Alter der Pflanze, der Umgebung und dem Erntezeitpunkt. Die Alkaloid-Gesamtkonzentration in getrockneten Blättern schwankt zwischen 0,5 und 1,5 %. In thailändischen Varietäten kommt Mitragynin am reichlichsten vor (bis zu 66 % der Gesamtalkaloide), während 7-Hydroxymitragynin ein vernachlässigbarer Bestandteil ist (bis zu 2 % des gesamten Alkaloidgehalts). In Kratomvarietäten aus Malaysia ist Mitragynin in geringeren Konzentrationen vorhanden (12 % der Gesamtalkaloide). Die typischen Konzentrationen von Mitragynin und 7 Hydroxymitragynin in getrockneten Blättern oder pulverisierten Kratompräparaten in Japan betrugen 12–21 mg/g bzw. 0,11–0,39 mg/g; Kratomharze enthielten 35,6 62,6 mg/g Mitragynin und 0,12–0,37 mg/g 7-Hydroxymitragynin.

Eine GC-MS-Analyse zeigte, dass ein 250 ml Glas eines frisch zubereiteten malaysischen ‚Ketum’-Getränks, das durch langes Kochen von frischen Blättern in Wasser zubereitet wurde, 22,5-25 mg Mitragynin enthielt. Es wird davon ausgegangen, dass ca. drei solcher Getränke pro Tag ausreichen, um Opiat-Entzugssymptome zu lindern.

In den frühen 2000er Jahren enthielten einige obskure Produkte, die als ‘Kratomacetat’ oder ‘Mitragyninacetat’ bezeichnet wurden, tatsächlich gar kein Mitragynin. In den letzten Jahren stellte sich heraus, dass Produkte, die in Deutschland und Schweden unter dem Namen ‘Krypton’ als verstärkte Kratompräparate verkauft wurden, tatsächlich Koffein und synthetisches O-desmethyltramadol (ODT) als Verfälschungsmittel enthielten. ODT ist ein biologisch wirksamer Metabolit des synthetischen Opioid-Analgetikums Tramadol, der den pflanzlichen Präparaten offenbar in der Absicht hinzugefügt wurde, die beruhigenden und narkotisierenden Wirkungen von Kratom zu simulieren.

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Kontrollstatus

Weder Mitragyna speciosa noch Mitragynin oder andere Alkaloide der Pflanze sind in einem der Anhänge des Einheitsübereinkommens der Vereinten Nationen über Suchtstoffe aufgeführt. Mitragyna speciosa und/oder Mitragynin und/oder 7-Hydroxymitragynin gehören zur Zeit (September 2011) in zahlreichen EU-Mitgliedstaaten wie Dänemark, Lettland, Litauen, Polen, Rumänien und Schweden zu den kontrollierten Substanzen.

Andere Länder, in denen Kratom dem Betäubungsmittelgesetz unterliegt, sind Australien, Malaysia, Myanmar und Thailand. In Neuseeland wird Mitragyna speciosa und Mitragynin unter den Vorschriften des Arzneimitteländerungsgesetzes kontrolliert. In den USA gehört Kratom zwar nicht zu den kontrollierten Substanzen, gilt aber als ‚bedenkliche Droge’.

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Prävalenz

Kratom trat erst kürzlich auf dem globalen Drogenmarkt in Erscheinung und deshalb liegen noch keine Daten über das Ausmaß des Konsums außerhalb Südostasiens vor.

In Thailand liefern die nationalen Haushaltserhebungen Informationen zur Prävalenz des Drogenkonsums in diesem Land. Die Erhebung aus dem Jahr 2007 (26 633 Befragte im Alter von 12–65 Jahren) wiesen auf Lebenszeit-, 12-Monats- und 30-Tage-Prävalenzen des Kratomkonsums von 2,32 %, 0,81 % und 0,57 % hin. Mit Ausnahme des Lebenszeitkonsums waren diese Zahlen bedeutend höher als die für Cannabis, so dass Kratom die am meisten konsumierte illegale Droge im Land ist. Ebenfalls in Thailand zeigten Prävalenzstudien über die Lebenszeit, für das vergangene Jahr und für die vorhergehenden 30 Tage unter 13-16-jährigen Oberschülern (n = 8 708–12 148) in den Jahren 2002, 2003 und 2004 eine Zunahme des Lebenszeitkonsums von Kratom (von 3,97 % auf 9,43 %) und Cannabis (von 4,44 % auf 6,75 %), während der Konsum von Amphetaminen leicht zurückgegangen war (2,79 % auf 2,32 %). Die Daten für die 12-Monats- und 30-Tage-Prävalenz folgten ähnlichen Trends.

Eine neuere Roadside Survey, bei der 1 635 Autofahrer in Thailand befragt wurden, ergab, dass 0,9 % der Fahrer Kratom konsumierten; dies kommt an die Prävalenz von Cannabis (1,1 %) heran, ist aber wesentlich niedriger als die Amphetamin-Prävalenz (1,8 %). Internet-Erhebungen der EBDD im Jahr 2008 lieferten Hinweise, dass Kratom neben Salvia divinorum (74 %), Samen der hawaianischen Babyholzrose (48 %), Spice Räuchermischungen (37 %) und Stimulanzien enthaltenden Kapseln (59 %) zu den am häufigsten angebotenen ‘Legal Highs’ in 44 % der untersuchten 27 europäischen Online-Shops gehört. Eine umfangreichere Interneterhebung der EBDD im Juli 2011 zeigte, dass Kratom das am häufigsten angebotene Produkt ist und von 128 von 631 (oder 20 %) der Online-Händler in die EU eingeführt wird. Ein Internet-Snapshot vom April 2009 aus Großbritannien zeigte, dass Kratom unter den 346 einmaligen Produkten, die von 39 Shops angeboten wurden (n = 30) nur von Salvia divinorum (n = 44) übertroffen wurde.

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Preis

Die Preise schwanken je nach Land und hängen von der Art und der Menge des gekauften Produkts ab. Nach den EBDD-Interneterhebungen aus dem Jahr 2008 schwankten die Preise für ‘Kratom 15X’ Extrakte zwischen 2,1 und 10,3 Euro pro Gramm in den europäischen Stichprobenländern. 2011 wurde durch einen Kontroll-Snapshot der EBDD von 314 Online-Shops herausgefunden, dass die Preise bei 6 bis 15 Euro pro 10 Gramm getrocknetes Kratom und 7 bis 8 Euro pro Gramm ‘Kratom 15X’ Extrakt lagen.

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Medizinische Anwendung

In der traditionellen Medizin sind sechs asiatische und vier afrikanische Spezies von Mitragyna bekannt, aber die stimulierenden/sedierenden bis narkotischen/psychoaktiven Wirkungen sind nur für Mitragyna speciosa charakteristisch. In Südostasien wird Kratom als Mittel gegen Durchfall, zur Unterdrückung von Husten, als Diabetesmittel, Darmentwurmungsmittel und Wundwickel sowie zur Entwöhnung von Heroinabhängigen verwendet. Außerhalb Asiens gibt es einzelne Berichte über den Konsum von Kratom-Präparaten zur Selbstbehandlung von chronischen Schmerzen und Opioid-Entzugssymptomen sowie als Ersatz für Opioid-Analgetika. Die Anwendung von Kratom oder seiner Alkaloide ist in der modernen Medizin aber nicht zugelassen. Es wurde vorgeschlagen, das therapeutische Potential von Kratom oder seiner gereinigten Inhaltsstoffe zur Behandlung von Schmerzen, Depressionen und Drogenentzugssymptomen zu erforschen.

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