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Fentanyl

Copyright TICTAC Communications Ltd 2007. This picture has been kindly provided by John Ramsey, Director of TICTAC Communications Ltd.

Le fentanyl est un analgésique narcotique dont les propriétés sont au moins 80 fois plus puissantes que celles de la morphine. Le fentanyl et ses dérivés (Alfentanil, Sufentanil, Remifentanil et Carfentanil) sont utilisés en tant qu’anesthésiques et analgésiques en médecine humaine aussi bien que vétérinaire (Carfentanil). Ces produits sont soumis à un contrôle international au même titre qu’un groupe de dérivés non pharmaceutiques du fentanyl (NPF) extrêmement puissants, comme le 3-méthylfentanyl synthétisé de manière illicite et vendu en tant qu’«héroïne de synthèse» ou mélangé avec de l’héroïne.

Chimie

Le fentanyl (CAS 437-38-7) est un dérivé de la pipéridine. Son nom systématique complet (d’après la nomenclature UICPA) est le suivant: N-(1-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl)-N-phenyl-propanamide.

Structure moléculaire



Formule moléculaire: C22H28N2 O
Poids moléculaire: 336.471 g/mol

L’industrie pharmaceutique  a mis au point différents dérivés du fentanyl en ajoutant divers substituant à la molécule de base pour en modifier l’efficacité (Tableau 1). Cette approche a été copiée par des chimistes des laboratoires clandestins pour préparer des dérivés illicites du NPF. En fonction de la position de leurs substituants, on peut obtenir des énantiomères de certaines des molécules ainsi préparées, comme les isomères du 3-méthylfentanyl, dont le pouvoir analgésique varie en fonction de l’énantiomère utilisé. Van Bever et al. (1974) ont découvert que l’introduction d’un groupe méthyle (-CH3) en position 3 de l’anneau pipéridine augmente la puissance analgésique. L’isomère trans était légèrement plus actif que le fentanyl, mais la forme cis correspondante était 8 fois plus active. Ils ont trouvé que l’activité de l’isomère cis était due à un énantiomère, à savoir le cis(+) 3-méthylfentanyl, qui était 16 fois plus puissant que le fentanyl, alors que la forme cis(-) était 120 fois moins puissante (voir les représentations des fentanyls non-pharmaceutiques ci-dessous).

cis(+)3-méthylfentanyl

Alpha-méthylfentanyl

trans (±)3-méthylfentanyl

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Forme physique

Le fentanyl et ses sels se présentent sous la forme d’une poudre blanche granuleuse ou cristalline. Les formulations pharmaceutiques sont des solutions pour injection de citrate de fentanyl et des patchs transdermiques, ainsi que des losanges transmucosaux. Les formes illicites incluent une poudre jaune clair e appelée «blanche persane» contenant le 3-méthylfentanyl et parfois des «paper trips» (morceaux de carton fins imprégnés de fentanyl).

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Pharmacologie

Le fentanyl est un analgésique narcotique interagissant principalement avec le récepteur opiacé de type µ. En plus de leur effet analgésique, les substances du groupe des fentanyls induisent un état de somnolence et d’euphorie, ce dernier étant moins prononcé que ce que l’on observe avec l’héroïne et la morphine. Les effets indésirables les plus courants incluent nausées, vertiges, vomissements, fatigue, maux de tête, constipation, anémie et œdème périphérique. À la suite d’un usage répété, une tolérance et une dépendance se développent rapidement. Lorsque l’usage de ces produits est interrompu, des symptômes de manque caractéristiques (sudation, anxiété, diarrhées, douleurs osseuses, gènes abdominales, tremblements ou ‘chair de poule’) apparaissent. Des interactions sérieuses peuvent se produire lorsque les fentanyls sont mélangés à l’héroïne, la cocaïne, l’alcool et d’autres dépresseurs du SNC comme les benzodiazépines. Il a été signalé que l’utilisation d’inhibiteurs des protéases du VIH, comme le Ritonavir, augmente les taux plasmatiques en réduisant l’élimination du fentanyl co-administré.

Une surdose induit une dépression respiratoire qui est réversible par administration de naloxone. Une mort subite peut également survenir, due à un arrêt cardiaque ou à une réaction anaphylactique sévère. Chez l’humain, la dose létale estimée de fentanyl est de 2 mg. La concentration sérique recommandée pour obtenir un effet analgésique est de 1 à 2 ng/ml et elle est de 10 à 20 ng/ml pour une anesthésie. Des concentrations sanguines d’approximativement 7 ng/ml ou plus ont été associées à des décès impliquant l’usage de poly-substances. Des décès ont été signalés à la suite d'une utilisation thérapeutique, cependant l’usage illicite des produits pharmaceutiques a causé de nombreuses morts. Des patchs de fentanyl utilisés et non utilisés ont été injectés, fumés, reniflés ou absorbés par voie orale avec des conséquences fatales.

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Fentanyls non-pharmaceutiques

L’ingestion de fentanyls synthétisés de manière illicite ou à formule modifiée, parfois appelés fentanyls non pharmaceutiques (FNP), a causé un nombre considérable de décès au sein de l’UE et aux États-unis Dans le cas des FNP, de nombreux décès caractérisés par leur soudaineté étaient attribuables à l’utilisation d’héroïne mélangée à du fentanyl ou à l’un de ses analogues plus puissants comme l’alpha-méthyl fentanyl et le 3-méthylfentanyl. Des tests menés par le groupe scientifique de Janssen Pharmaceutical sur des animaux ont montré que le pouvoir analgésique du fentanyl était 470 fois supérieur à celui de la morphine, alors que l’alpha-méthylfentanyl était 600 fois plus puissant. Cependant, la forme cis(+) du 3-méthyl fentanyl était 6 684 fois plus puissante et la forme trans(±) environ 500 fois plus puissante que la morphine dans les mêmes tests. Le Carfentanil a la réputation d’être 10 000 fois plus puissant que la morphine. Il est difficile de savoir avec certitude si cette augmentation du pouvoir analgésique signifie que les effets euphorisants sont augmentés dans les mêmes proportions et, ce qui est plus important, si le risque de surdose de ces analogues est également accru dans la même mesure. Van Bever et al. (1974) ont déduit d’études menées chez l’animal que l’isomère cis(+) du 3-méthylfentanyl présente une marge de sécurité six fois supérieure à celle du fentanyl et 22 fois supérieure à celle de la morphine. Un rapport plus récent d’Higashikawa et Suzuki (2008), également fondé sur des tests effectués sur des animaux, mentionne que la marge entre les doses efficaces et les doses létales est plus étroite pour l’α-méthylfentanyl que pour le fentanyl. Ils suggèrent que cela pourrait également contribuer aux décès imputables à ce premier produit.

Une étude portant sur une épidémie de décès imputables au 3-méthylfentanyl en Estonie (Ojanperä et al. (2008), utilisant une méthode permettant de mesurer les deux isomères du 3-méthylfentanyl, a révélé que la concentration combinée moyenne des deux isomères — de 1,9 ng/ml — était approximativement dix fois plus faible que les concentrations observées dans les cas de décès canadiens et américains attribués au fentanyl seul (dans une gamme de 17 à 25 ng/ml) (Hull et al. (2007), Martin et al. (2006)).

Nom

Nom chimique

Formule chimique

N° CAS

Contrôle

(Convention des Nations unies de 1961)

Utilisation médicale

Nom pharmaceutique

Acétyl-
alphaméthyl-
fentanyl

N-[1-(α-méthylphénéthyl)-
4 pipéridyl]acetanilide

C22H28N2O

101860-00-8

Tableau I, IV

Aucune Aucune
Alfentanil N-[1-[2-(4-ethyl-4,5-dihydro-
5-oxo-1H-tetrazol-1-yl)ethyl]
-4-methoxyméthyl]-4-piperidinyl]-
N
-phenylpropanamide

C21H32N6O3

69049-06-5

Tableau I

Analgésique/
anesthésique chirurgical

Alfenta®, Rapifen®

Alpha-
méthylfentanyl
N-[1-(α-méthylphénéthyl)-
4-pipéridyl]propionanilide

C23H30N2O

79704-88-4

Tableau I, IV

Aucune Aucune
Alpha-
méthylthiofentanyl
N-[1-[1-méthyl-2-(2-thienyl)ethyl]-
4-pipéridylpropionanilide

C21H28N2OS

103963-66-2

Tableau I, IV

Aucune Aucune
Beta-
hydroxyfentanyl

N-[1-(β- hydroxyphénéthyl)-
4-pipéridyl]propionanilide

C22H28N2O2

78995-10-5

Tableau I, IV

Aucune Aucune
Beta-hydroxy-3 méthylfentanyl N-[1-(β-hydroxyphénéthyl)-3-
méthyl-4-pipéridyl]propionanilide

C23H30N2O2

78995-14-9

Tableau I, IV

Aucune Aucune
Fentanyl 1-phénéthyl-4-N-
propionylanilinopipéridine

C22H28N2O

437-38-7

Tableau I

Analgésique anesthésique

Sublimaze®, Actiq®, Durogesic®, Effentora®

3-méthylfentanyl N-(3-méthyl-1-phénéthyl-
4-pipéridyl)propionanilide

C23H30N2O

42045-86-3

Tableau I, IV

Aucune Aucune  
3-méthylthio-
fentanyl
N-[3-méthyl-1-[2-(2-thienyl)ethyl]-
4-pipéridyl]propionanilide

C21H28N2OS

86052-04-2

Tableau I, IV

Aucune Aucune
Para-fluoro-
fentanyl
4′-fluoro-N-(1-phénéthyl-
4-pipéridyl)propionanilide

C22H27FN2O

90736-23-5

Tableau I, IV

Aucune Aucune  
Rémifentanil

1-(2-méthoxycarbonylethyl)-
4-(phénylpropionylamino)-
pipéridine-4-carboxylic acid
méthylester

C20H28N2O5

132539-07-2

Tableau I

Analgésique à durée d’action courte pendant l’anesthésie

Ultiva®
Sufentanil N-[4-(méthoxyméthyl)-1-
[2-(2-thienyl)-ethyl]-4-pipéridyl]
propionanilide

C22H30N2OS

60561-17-3

Tableau I

Analgésique pendant l’anesthésie

Sufenta®
Thiofentanyl N-[1-[2-(2-thienyl)ethyl]-
4-pipéridyl]propionanilide

C20H26N2OS

60771-38-2

Tableau I, IV

Aucune Aucune  
Carfentanil

4((1-oxopropyl)phenylamino)-
1-(2-phénéthyl)-
4-pipéridinecarboxylicacid,
méthylester

C24H30N2O3

59708-52-0

Non ajouté

Immobilisation des animaux de grande taille (en pratique vétérinaire)

Wildnil®

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Synthèse

Initialement, le fentanyl a été synthétisé par Janssen Pharmaceutical à partir de la N-benzyl-4-piperidone. Mais dans les années 1980 une nouvelle voie synthétique reposant sur le chlorhydrate de 4-pipéridone (CAS No. 40064-34-4), soumis à une réaction avec le bromure de phénéthyl pour obtenir la N-phénéthyl-4-pipéridone (NPP), laquelle est ensuite convertie en fentanyl, a vu le jour. Cette méthode de synthèse qui utilise, soit le tosylate de phényléthyle, soit le bromure de phénéthyle, pour fabriquer le précurseur du NPP est appelée méthode de Siegfried.

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Mode de consommation

Injection intraveineuse (Sublimaze®), patchs transdermiques (Durogesic®), losanges transmucosaux oraux (Actiq®), comprimés buccaux (Effentora ®). Le fentanyl non prescrit a été utilisé de manière illicite par injection, par ingestion orale de losanges, de patches (utilisés aussi bien que non utilisés) et de ‘trips’ et de la poudre ou des patches de fentanyl ont également été fumés ou absorbés par voie nasale («sniffés»).

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Autres dénominations

China White, Héroïne de synthèse, Drop Dead, Flatline, Lethal Injection, Apache, China Girl, China town, Dance Fever, Great Bear, Poison, Tango & Cash, TNT. Perc-o-Pops et Lollipops sont les surnoms argotiques d’Actiq®.

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Analyse

Le fentanyl donne une coloration orangée au test de Marquis sur le terrain. Le spectre de masse montre l’existence d’un ion majeur à m/z =245 et d’autres ions à m/z =146, 42, 189 et 44. Le fentanyl qui se trouve dans les fluides corporels n’est pas détecté par les tests immunologiques de dépistage des opioïdes de type morphine. Le seuil de détection dans le plasma par chromatographie en phase gazeuse est de 20 ng/l.

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Contrôle

Le fentanyl est placé sous contrôle international en vertu de la convention unique des Nations unies sur les stupéfiants de 1961, depuis 1964, au titre du T ableau I. Les autres dérivés du fentanyl qui ont été ajoutés au Tableau I, en 1980, incluent le Sufentanil et le para-fluorofentanyl, l’alfentanil ayant été ajouté en 1984 et le Remifentanil en 1999. Au total, 13 fentanyls sont sous contrôle en vertu de la Convention de 1961. Aux États-unis, l’approvisionnement en NPP (CAS No. 39742-60-4) est sous contrôle depuis juillet 2008 et l’Administration de Répression des Narcotiques (Drug Enforcement Administration) a proposé de placer également sous contrôle le dérivé anilino du NPP (ANPP- CAS No. 21409-26-7) qui est le précurseur immédiat du fentanyl. En revanche, la 4-piperidone n’est sous contrôle ni aux États-unis, ni au sein de l’UE. La NPP et l’ANPP ne sont pas non plus contrôlés, ni aux États-unis ni dans les États membres de l’UE.

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Disponibilité des fentanyls pharmaceutiques

D’après l’Organe International de Contrôle des Stupéfiants (OICS), la production mondiale de fentanyl pharmaceutique était de 2,6 tonnes en 2005, dont 47 % étaient produits par la Belgique et 46 % par les États-unis. De plus petites quantités étaient produites en Afrique du Sud, au Royaume-Uni et aux Pays-Bas. L’Irlande était le premier importateur (1 tonne) suivie par la Belgique. L’Alfentanil vient presque exclusivement de Belgique, qui a produit 91 % des 25,2 kg fabriqués en 2005. Les Pays-Bas arrivent en tête en ce qui concerne la production de Remifentanil (92,6 kg au total en 2005), alors que les États-unis ont produit 81 % des 3,6 kg de sufentanil fabriqués en 2005.

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Prévalence

En termes de DDJ, les principaux consommateurs en 2008 dans l’UE, par million d’habitants par jour, étaient la Belgique (13 601 DDJ), l’Allemagne (13 341 DDJ), et l’Autriche (10 143 S-DDD) (OICS, Stupéfiants, 2009). 

Le fentanyl détourné est un phénomène relativement marginal dans la plupart de l'UE mais pas à Tallinn, en Estonie, où près de 70% des candidats pour les services de traitement en 2009 ont rapporté le fentanyl comme leur drogue principale.

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Bibliographie

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Page last updated: Friday, 16 September 2011