Fentanyl

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Fentanyl ist ein narkotisierendes Analgetikum mit mindestens 80 mal höherer Wirkstärke als Morphin. Fentanyl und seine Derivative (Alfentanil, Sufentanil, Remifentanil und Carfentanil) werden sowohl in der Human- als auch in der Tiermedizin (Carfentanil) als Anästhetika und Analgetika angewendet. Sie unterliegen, wie auch eine Reihe hoch wirksamer nicht-pharmazeutischer Derivate von Fentanyl (NPF), zu denen das illegal hergestellte und als „synthetisches Heroin“ verkaufte oder mit Heroin gemischte 3 Methylfentanyl zählt, der internationalen Kontrolle.

Chemistry

Fentanyl (CAS 437-38-7) ist ein Piperidinderivat. Der vollständige systematische Name (IUPAC) lautet N-(1-(2-Phenethyl)-4-piperidinyl-N-phenyl-propanamid.

Molecular structure



Molekülformel: C22H28N2 O
Molekulargewicht: 336.471 g/mol

Von der seriösen pharmazeutischen Industrie sind verschiedene Fentanylderivate entwickelt worden, indem dem Basismolekül mit dem Ziel der Veränderung der Wirkstärke verschiedene Substituenten hinzugefügt wurden (Tabelle 1). Dieser Ansatz wurde von Chemikern in geheimen Laboratorien zur Herstellung illegaler NPF-Derivate kopiert. Je nach der Position der Substituenten können einige der resultierenden Moleküle als Enantiomere vorliegen, z. B. die Isomere von 3-Methylfentanyl, die in Abhängigkeit von dem verwendeten Enantiomer eine jeweils andere analgetische Wirkstärke besitzen. Van Bever et al. (1974) berichteten, dass die Einführung einer Methylgruppe (-CH3) an Position 3 des Piperidinrings die analgetische Wirkstärke erhöht. Im Vergleich zu Fentanyl war das trans-Isomer geringfügig aktiver, seine entsprechende cis-Form dagegen jedoch 8 mal aktiver. Sie stellten fest, dass die Aktivität des cis-Isomers auf ein Enantiomer, nämlich auf cis(+)3-Methylfentanyl, beschränkt war. Dieses Enantiomer war 16 mal wirksamer als Fentanyl, wohingegen die cis(-)-Form eine 120 mal geringere Wirkstärke besaß (siehe die unten aufgeführten nicht-pharmazeutischen Fentanyle).

cis(+)3-Methylfentanyl

Alpha-Methylfentanyl

trans (±)3-methylfentanyl

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Physische Form

Fentanyl und seine Salze liegen als weiße granuläre oder kristalline Pulver vor. Pharmazeutische Formulierungen gibt es als Fentanylcitrat-Injektionslösung und als transdermales Pflaster sowie als transmukosale Lutschtablette. Zu den illegalen Formen gehört ein hellgelbes Pulver mit dem Namen „Weißer Perser“, das 3-Methylfentanyl enthält, und gelegentlich „Papiertrips“ (dünne Pappestückchen, die mit Fentanyl imprägniert sind).

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Pharmakologie

Fentanyl ist ein narkotisierendes Analgetikum, das vorwiegend auf den µ-Opiatrezeptor wirkt. Abgesehen von der Schmerz stillenden Wirkung rufen die Fentanyle generell Benommenheit und Euphorie hervor, wobei letztere weniger ausgeprägt ist als bei Heroin oder Morphin. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Übelkeit, Schwindel, Brechreiz/Erbrechen, Müdigkeit, Kopfschmerz, Verstopfung, Anämie und peripheres Ödem. Bei wiederholter Anwendung stellen sich rasch Toleranz und Abhängigkeit ein. Wird die Anwendung abgebrochen, entwickelt sich eine charakteristische Entzugssymptomatik (Schwitzen, Angststörungen, Durchfall, Knochenschmerzen, Bauchkrämpfe, Zittern oder „Gänsehaut“). Werden Fentanyle mit Heroin, Kokain, Alkohol und anderen Substanzen mit zentralnervös dämpfender Wirkung wie beispielsweise mit Benzodiazepinen gemischt, können Wechselwirkungen mit ernsten Folgen auftreten. Die gleichzeitige Anwendung mit HIV-Proteaseinhibitoren wie Ritonavir bewirkt einen Anstieg des Plasmaspiegels und eine Verringerung der Eliminierung von Fentanyl.

Eine Überdosierung führt zu einer respiratorischen Depression, die sich durch Gabe von Naloxon umkehren lässt. Bei Herzstillstand oder einer schweren anaphylaktischen Reaktion kann es zu plötzlichem Exitus kommen. Für den Menschen ist eine Fentanyldosis von schätzungsweise 2 mg tödlich. Die empfohlene Serumkonzentration für analgetische Indikationen beträgt 1-2 ng/ml und für Narkoseindikationen 10-20 ng/ml. Blutkonzentrationen von etwa 7 ng/ml oder höher sind mit Sterbefällen nach Polysubstanzkonsum in Verbindung gebracht worden. Todesfälle sind zwar auch nach therapeutischer Anwendung aufgetreten, viele davon waren jedoch das Resultat eines Missbrauchs pharmazeutischer Produkte. So wurden benutzte und unbenutzte Fentanylpflaster mit tödlichem Ausgang injiziert, geraucht, geschnupft oder geschluckt.

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Nicht-pharmazeutische Fentanyle

In der EU und in den Vereinigten Staaten ist eine beträchtliche Zahl von Todesfällen nach Einnahme illegal synthetisierter Fentanyle bzw. von „Designer“-Fentanylen, die gelegentlich auch als nicht-pharmazeutische Fentanyle (NPF) bezeichnet werden, gemeldet worden. Was NPF anbelangt, wurden viele Sterbefälle – deren typisches Merkmal die Plötzlichkeit des Eintretens des Todes ist – auf die Anwendung von Heroin zurückgeführt, das mit Fentanyl oder einem seiner wirkstärkeren Analoga wie Alpha-Methylfentanyl und 3-Methylfentanyl gestreckt worden war. Tierexperimentelle Untersuchungen der Forschungsgruppe von Janssen Pharmaceutical zeigten, dass die analgetische Wirkstärke von Fentanyl 470 mal höher ist als die von Morphin, wobei Alpha-Methylfentanyl sogar 600 mal wirksamer war. In den gleichen Tests ergab sich jedoch für die cis(+)-Form von 3-Methylfentanyl eine 6 684 mal höhere und für die trans(±)-Form eine rund 500 mal höhere Wirkstärke gegenüber Morphin. Carfentanil gilt als 10 000 mal stärker als Morphin. Es lässt sich kaum mit Sicherheit ermitteln, ob diese erhöhte analgetische Wirkstärke bedeutet, dass auch die euphorische Wirkung ansteigt, und vor allem, ob auch das Überdosierungspotenzial dieser Analoge um dasselbe Maß ansteigt. Van Bever et al. (1974) zufolge weist das cis(+)-Isomer von 3-Methylfentanyl in Tierstudien eine sechs Mal höhere Sicherheitsspanne als Fentanyl und eine 22 mal höhere Sicherheitsspanne als Morphin auf. Ein neuerer Bericht von Higashikawa und Suzuki (2008) stützt sich ebenfalls auf tierexperimentelle Untersuchungen und ergab, dass die Spanne zwischen der wirksamen und der letalen Dosis von  Methylfentanyl kleiner war als bei Fentanyl. Die Autoren äußerten die Vermutung, dass dieser Sachverhalt zu den Sterbefällen nach Anwendung von  Methylfentanyl beigetragen haben könnte.

In einem Bericht über eine Epidemie von Todesfällen im Zusammenhang mit 3 Methylfentanyl in Estland (Ojanperä et al. (2008)) wurde anhand einer Methode zur Messung beider 3-Methylfentanylisomere festgestellt, dass die mittlere kombinierte Konzentration der Isomere (1,9 ng/ml) etwa zehn Mal niedriger lag als die Konzentrationen, die bei ausschließlich auf Fentanylanwendung zurückgeführten Sterbefällen in Kanada und in den Vereinigten Staaten gemessen wurden (zwischen 17 und 25 ng/ml) (Hull et al. (2007), Martin et al. (2006)). 

 

Name

Chemische Bezeichnung

Chemische Formel

CAS-Nummer

Kontrollstatus

(UN-Konvention 1961)

Medizinische Anwendung

Pharmazeutische Bezeichnung

Acetyl-
alphamethyl-
fentanyl

N-[1-(α-methylphenethyl)-
4 piperidyl]acetanilide

C22H28N2O

101860-00-8

Klasse I, IV

Keine Keine
Alfentanil N-[1-[2-(4-ethyl-4,5-dihydro-
5-oxo-1H-tetrazol-1-yl)ethyl]
-4-methoxymethyl]-4-piperidinyl]-
N
-phenylpropanamide

C21H32N6O3

69049-06-5

Klasse I

Chirurgisches Analgestikum, Anästhetikum

Alfenta®, Rapifen®

Alpha-
methylfentanyl
N-[1-(α-methylphenethyl)-
4-piperidyl]propionanilide

C23H30N2O

79704-88-4

Klasse I, IV

Keine Keine
Alpha-
methylthiofentanyl
N-[1-[1-methyl-2-(2-thienyl)ethyl]-
4-piperidylpropionanilide

C21H28N2OS

103963-66-2

Klasse I, IV

Keine Keine
Beta-
hydroxyfentanyl

N-[1-(β- hydroxyphenethyl)-
4-piperidyl]propionanilide

C22H28N2O2

78995-10-5

Klasse I, IV

Keine Keine
Beta-hydroxy-3 methylfentanyl N-[1-(β-hydroxyphenethyl)-3-
methyl-4-piperidyl]propionanilide

C23H30N2O2

78995-14-9

Klasse I, IV

Keine Keine
Fentanyl 1-phenethyl-4-N-
propionylanilinopiperidine

C22H28N2O

437-38-7

Klasse I

Analgesie, Anästhesie

Sublimaze®, Actiq®, Durogesic®, Effentora®

3-methylfentanyl N-(3-methyl-1-phenethyl-
4-piperidyl)propionanilide

C23H30N2O

42045-86-3

Klasse I, IV

Keine Keine  
3-methylthio-
fentanyl
N-[3-methyl-1-[2-(2-thienyl)ethyl]-
4-piperidyl]propionanilide

C21H28N2OS

86052-04-2

Klasse I, IV

Keine Keine
Para-fluoro-
fentanyl
4′-fluoro-N-(1-phenethyl-
4-piperidyl)propionanilide

C22H27FN2O

90736-23-5

Klasse I, IV

Keine Keine  
Remifentanil

1-(2-methoxycarbonylethyl)-
4-(phenylpropionylamino)-
piperidine-4-carboxylic acid
methylester

C20H28N2O5

132539-07-2

Klasse I

Kurzzeitige Analgesie bei Anästhesie

Ultiva®
Sufentanil N-[4-(methoxymethyl)-1-
[2-(2-thienyl)-ethyl]-4-piperidyl]
propionanilide

C22H30N2OS

60561-17-3

Klasse I

Analgesie bei Anästhesie Sufenta®
Thiofentanyl N-[1-[2-(2-thienyl)ethyl]-
4-piperidyl]propionanilide

C20H26N2OS

60771-38-2

Klasse I, IV

Keine Keine  
Carfentanil

4((1-oxopropyl)phenylamino)-
1-(2-phenethyl)-
4-piperidinecarboxylicacid,
methylester

C24H30N2O3

59708-52-0

Nicht klassifiziert

Immobilisierung großer Tiere (in der tierärztlichen Praxis)

Wildnil®

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Synthese

Janssen Pharmaceutical synthetisierte Fentanyl ursprünglich aus N-Benzyl-4-piperidon, aber in den 1980er-Jahren wurde ein neuer Syntheseweg identifiziert, der auf der Umsetzung von 4-Piperidonhydrochlorid (CAS-Nr. 40064-34-4) mit Phenethylbromid zu N-Phenethyl-4-piperidon (NPP) und dessen anschließender Umwandlung zu Fentanyl beruhte. Diese Synthesemethode wird auch als Siegfried-Synthese bezeichnet. Dabei werden entweder Phenethyltosylat oder Phenethylbromid zur Herstellung des NPP-Vorläufermoleküls verwendet.

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Anwendung

Intravenöse Injektion (Sublimaze®), transdermale Pflaster (Durogesic®), transmukosale Lutschtabletten (Actiq®), Buccaltabletten (Effentora ®). Der Missbrauch von nicht verschriebenem Fentanyl erfolgte durch Injektion, durch Einnahme von Lutschtabletten, von Pflastern (benutzten und unbenutzten) und von „Trips“. Fentanylpulver oder  pflaster wurden auch geraucht oder intranasal angewendet (geschnupft).

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Andere Namen

China White, synthetisches Heroin, Drop Dead, Flatline, Lethal Injection, Apache, China Girl, China town, Dance Fever, Great Bear, Poison, Tango & Cash, TNT. Perc-o-Pops und Lollipops sind Umgangsbezeichnungen für Actiq®.

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Analyse

Fentanyl produziert im Marquis-Test eine orange Farbe. Das Massenspektrum weist ein Hauption bei m/z = 245 und weitere Ionen bei m/z = 146,42,189 und 44 auf. Fentanyl in Körperflüssigkeiten reagiert nicht in Immunassay-Screeningtests für Opioide vom Morphintyp. Die Nachweisgrenze per Gaschromatographie im Plasma beträgt 20 ng/l.

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Kontrollstatus

Fentanyl untersteht seit 1964 als Droge der Klasse I der Kontrolle des Einheitsabkommens der Vereinten Nationen von 1961 über Suchtstoffe. 1980 wurden weitere Fentanylderivate wie Sufentanil and para-Fluorfentanyl der Klasse I zugeordnet. Alfentanil wurde 1984 und Remifentanil 1999 aufgenommen. Insgesamt unterstehen 13 Fentanyle der Konvention von 1961. In den Vereinigten Staaten wird die Ausgabe von NPP (CAS-Nr. 39742-60-4) seit Juli 2008 kontrolliert, und die Drug Enforcement Administration beabsichtigt die Kontrolle des Anilinoderivats von NPP (ANPP-CAS-Nr. 21409-26-7), der unmittelbaren Vorläufersubstanz von Fentanyl. 4-Piperidon untersteht dagegen weder in den Vereinigten Staaten noch in der EU einer Kontrolle. Auch NPP und ANPP werden in den EU-Mitgliedstaaten nicht kontrolliert.

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Verfügbarkeit pharmazeutischer Fentanyle

Der Internationalen Drogenkontrollbehörde der UNO (INCB) zufolge belief sich die Weltproduktion von pharmazeutischem Fentanyl 2005 auf 2,6 Tonnen, von denen 47 % auf Belgien und 46 % auf die Vereinigten Staaten entfielen. Kleinere Mengen wurden in Südafrika, dem Vereinigten Königreich und in den Niederlanden produziert. Irland war der größte Importeur (1 Tonne) und der zweitgrößte Exporteur nach Belgien. Alfentanil kommt fast ausschließlich aus Belgien, auf das 91 % der im Jahr 2005 produzierten 25,2 kg entfielen. Das Vereinigte Königreich ist führender Hersteller von Remifentanil (92,6 kg weltweit 2005), während 81 % der 2005 hergestellten 3,6 kg Sufentanil aus den Vereinigten Staaten stammen.

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Prävalenz

Was die sog. definierte Tagesdosis für statistische Zwecke (defined daily doses for statistical purposes, S-DDD) anbelangt, befanden sich 2009 die Hauptkonsumenten in der EU, umgerechnet pro Million Einwohner pro Tag, in Belgien (13 601 S-DDD) Deutschland (13 341 S-DDD), und Österreich (10 143 S-DDD) (INCB, Narcotic drugs, 2010).

Der Gebrauch von auf illegalen Wegen abgezweigtem Fentanyl ist in der EU eher selten, außer in Tallinn, Estland, wo es im Jahre 2009 von 70% aller Therapieneulinge als Hauptdroge genannt wurde.

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Quellen

Dentonn J.S., Donoghuen E.R., McReynoldsn J. und Kalelkarn M. (2008), An epidemic of illicit fentanyl deaths in Cook County Illinois: September 2005 through April 2007, Journal of Forensic Sciences, Band 53, Ausgabe 2, S. 452–454.

Drug Enforcement Administration (DEA), U.S. Department of Justice (2007), Control of a chemical precursor used in the illicit manufacture of fentanyl as a List I chemical. Interim rule with request for comments, Federal Register, Band 72, Nr. 77, S. 20039–47.

Henderson, G. (1991), Fentanyl-related deaths: demographics, circumstances and toxicology in 112 cases, Journal of Forensic Sciences, Band 36, Ausgabe 2, S. 422–433.

Higashikawa, Y. und Suzuki, S. (2008), Studies on 1-(2-phenethyl)-4-(N-propionylanilino)piperidine (fentanyl) and its related compounds. VI. Structure-analgesic activity relationship for fentanyl, methyl-substituted fentanyls and other analogues, Forensic Toxicology, Band 26, Nr. 1, S. 1–5.

Hull, M.J., Juhascik, M., Mazur, F., Flomenbaum, M.A. und Behonick, G.S. (2007), Fatalities associated with fentanyl and co-administered cocaine or opiates, Journal of Forensic Sciences, Band 52, Ausgabe 6, S. 1383–1388.

Internationale Drogenkontrollbehörde der UNO (2006), Psychotropic Substances: Statistics for 2004 – Assessments of Annual Medical and Scientific Requirements for Substances in Schedules II,III and IV, United Nations Publications, New York.

Jones, T.S., Krzywicki, L., Maginnis, J., et al. (Beiträge) (2008), Nonpharmaceutical fentanyl-related deaths – multiple States, April 2005–März 2007, Morbidity and Mortality Weekly Report, Band 57, Nr. 29, S. 793–796, Centers for Disease Control and Prevention, USA.
http://www.cdc.gov.mmwr/preview/mmwrhtml/mm5729a1.htm

Kram, T.C., Cooper, D.A. und Allen, A.C. (1981), Behind the identification of China White, Analytical Chemistry, Band 53, Ausgabe 12, S. 1379A–1386A. Zugriff über www.erowid.org/archive/rhodium/chemistry/china.white.identification.html.

Kronstrand, R., Druid, H., Holmgren, P. und Rajs J. (1997), A cluster of fentanyl-related deaths among drug addicts in Sweden, Forensic Science International, Band 88, Nr. 3, S. 185-195.

Moffat, A.C., Osselton, M.D. und Widdop, B. (Hrsg.) (2004), Clarke’s Analysis of Drugs and Poisons, 3. Auflage, Band 2, Pharmaceutical Press, London.

Ojanperä, I., Gergov, M., Liiv, M., Riikoja, A. und Vuori, E. (2008), An epidemic of fatal 3-methylfentanyl poisonings in Estonia, International Journal of Legal Medicine, E-publication DOI 10.1007/s00414-008-0230-x.

Ould-Ahmed, M., Drouillard, I., Savio, C., Baud, F.J., Migliani, R. und Michel, A. (1999), Intoxications aiguës prises en charge par un service mobile d’urgence et de reanimation: Description rétrospective de 361 cas (Französisch und Englisch), Réanimation Urgences, Band 8, S. 93–97.

Sweetman, S.C. (Hrsg.) (2007), Martindale: the complete drug reference, 35. Auflage, Pharmaceutical Press, London.

Vereinte Nationen (2006), Multilingual Dictionary of Narcotic Drugs and Psychotropic Substances under International Control, United Nations, New York.

Van Bever, W.F., Niemegeers, C.J. und Janssen, P.A. (1974), Synthetic Analgesics. Synthesis and pharmacology of the diastereoisomers of N-[3-Methyl-1-(2-phenylethyl)-4-piperidyl]-N-phenylpropanamide and N-[3-Methyl -1(1--methyl-2-phenethyl)-4-piperidyl]-N-phenylpropanamide, Journal of Medicinal Chemistry, Band 17, S. 1047–1051.

Von Mach, M.-A., Kaes, J., Solak, E., Lauterbach, M. und Weilemann, L.S. (2006), Unerwünschte Arzneimittelwirkungen — Anfragen bei einem Giftinformationszentrum von 1995 bis 2004, Deutsches Ärzteblatt, Band 103, Nr. 11, S. A694–A700.

Woodall, K. L., Martin, T.L. und McLellan, B.A. (2008), Oral abuse of fentanyl patches (Duragesic®): seven case reports, Journal of Forensic Sciences, Band 53, Nr. 1, S. 222–225.

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Page last updated: Friday, 16 September 2011