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Les benzodiazépines sont très largement utilisées en médicine pour soulager l’anxiété et l’insomnie. Il s’agit de substances synthétiques, normalement produites par l’industrie pharmaceutique et qui se présentent sous forme de comprimés, de gélules et occasionnellement de solution injectable. Elles agissent en tempérant l’activité du système nerveux central (SNC). Le chlordiazépoxide (Librium®) fut la première benzodiazépine synthétisée en 1957 avant son introduction en médecine en 1961. Les benzodiazépines sont sous contrôle international.

Chimie

Le nom systématique complet (UICPA) du noyau du groupe des benzodiazépines (CAS 12794-10-4) est le 2,3-diazabicyclo[5.4.0]undéca-3,5,7,9,11pentaène. Les différentes benzodiazépines portent divers substituants sur ce squelette de base.

Le diazépam (CAS 439-14-5) est l’une des benzodiazépines les plus connues (Valium®). Selon la nomenclature UICPA, son nom systématique complet est le suivant: 9-chloro-2-methyl-6-phenyl-2,5-diazabicyclo[5.4.0]undeca-5,8, 10,12-tetraen-3-one ou 7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-one.

Structure moléculaire: Diazepam



Formule moléculaire: C16H13CIN2O
Poids moléculaire: 284.7

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Forme physique

Comprimés, gélules, substances injectables (e.g. diazépam, lorazépam, midazolam), suppositoires.

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Pharmacologie

Les benzodiazepines constituent un groupe de dépresseurs du SNC qui induisent des sensations de calme (anxiolyse), de somnolence et d’endormissement. Elles agissent en facilitant la liaison du neurotransmetteur inhibiteur GABA à divers récepteurs des GABA dans le SNC. Comme elles ont moins tendance que les médicaments antérieurs (tels les barbituriques) à induire une dépression du SNC susceptible d’être fatale, les benzodiazépines sont largement utilisées en médecine pour le traitement de l’anxiété (anxiolytiques) et de l’insomnie (sédatifs/hypnotiques) ainsi que d’autres états pathologiques comme les bouffées de panique et les troubles qui y sont associés. Il n’existe pas de distinction claire entre anxiolytiques et hypnotiques, puisque la plupart des anxiolytiques provoquent le sommeil s’ils sont pris la nuit et la plupart des hypnotiques auront un effet sédatif s’ils sont pris pendant la journée.

La vitesse à laquelle les différentes benzodiazépines sont métabolisées sous des formes actives sur le plan pharmacologique, et en particulier leur demi-vie, sont variables (voir Tableau 1). Les produits d’action rapide ont une demi-vie de moins de 24 heures, comme le midazolam; les composés à action intermédiaire, comme le nitrazépam, ont des demi-vies d’une durée de plus de 24 heures, alors que les composés à action Longueue, comme le diazépam, ont des demi-vies de plus de 48 heures. Ces demi-vies varient selon les individus et, chez les sujets âgés, ces substances ont tendance à être éliminées plus lentement. C’est pourquoi, chez ces sujets, le risque d’apparition d’effets indésirables, tels que somnolence, ataxie (démarche titubante), confusion mentale, altération du jugement et amnésia antérograde est plus élevés. Ces produits présentent également un risque considérablement accru de provoquer, chez les personnes âgées, des effets indésirables comme des pertes de conscience, une diminution de la fonction cognitive et une incapacité à conduire, bien que cette dernière ne soit pas limitée aux personnes âgées. Les études européennes de prévalence moontrent que, hormis l’alcool, les benzodiazépines sont, avec le cannabis, les substances psychoactives les plus couramment détectées dans la population des conducteurs. Des études expérimentales montrent que ces substances diminuent l’aptitude à conduire et que, si elles sont consommées avec de l’alcool, elles augmentent considérablement le risque d’être impliqué dans, ou responsable d’un accident de la route.

Une intoxication aux benzodiazépines peut être associée à une dés-inhibition du comportement aboutissant éventuellement à un comportement hostile ou agressif. Cet effet est peut-être plus fréquent lorsque les benzodiazépines sont prises en association avec de l’alcool. La consommation combinée d’alcool et de benzodiazépines accroît également le risque d’overdose fatal puisqu’il s’agit dans les deux cas de dépresseurs du SNC. Une interaction fatale similaire peut se produire lorsque des opiacés sont pris avec des benzodiazépines dans le cadre d’une polytoxicomanie. Un nombre considérable d’usagers de drogues à problème avalent, «sniffent» ou s’injectent de fortes doses de benzodiazépines afin d’accroître les effets euphorisants des opiacés ou de réduire les effets désagréables des psychostimulants. Le Rapport annuel sur l’état du phénomène de la drogue en Europe de l’OEDT souligne le fait que l’usage concomitant de benzodiazépines et d’opiacés constitue un facteur de risque majeur dans les décès dus aux drogues. Outre le risque accru d’overdose, si le produit est injecté, l’utilisateur se trouve également exposé aux maladies courantes spécifiques des injections, comme les lésions tissulaires, la gangrène ainsi que la transmission du VIH et de l’hépatite C.

Il existe également un risque de développer une dépendance croisée aux benzodiazépines. Les benzodiazépines utilisées à des fins médicales doivent être réservées au soulagement à court terme de l'anxiété ou de l’insomnie lorsque celles-ci sont sévères et invalidantes. En effet, une tolérance et une dépendance peuvent apparaître après quelques semaines d’utilisation seulement. Les signes et les symptômes d’un état de manque peuvent être classés comme majeurs ou mineurs, à l’instar de ceux du syndrome alcoolique. D’après cette classification, les symptômes mineurs sont l’anxiété, l’insomnie, et les cauchemars, tandis que les symptômes majeurs sont les troubles de la perception, la psychose, l’hyperpyrexie et les convulsions sévères.

Tableau 1: Liste des benzodiazépines sous contrôle international

Nom Durée d’action Nom commercial majeur CAS No.

Sedative/hypnotics

Brotizolam Courte Lendormin® 57801-81-7
Estazolam Intermédiaire Pro-Som® 29975-16-4
Flunitrazepam Courte/Intermédiaire Rohypnol® 1622-62-4
Flurazepam Longue Dalmane® 17617-23-1
Haloxazolam Longue Somelin® 59128-97-1
Loprazolam Intermédiaire Dormonoct ® 61197-73-7
Lormetazepam Courte Noctamid® 848-75-9
Midazolam Courte Versed® 59467-70-8
Nimetazepam Longue Erinin® 2011-67-8
Nitrazepam Intermédiaire Mogadon® 146-22-5
Temazepam Courte Normison® 846-50-4
Triazolam Courte Halcion® 28911-01-5

Anxiolytics

Alprazolam Courte Xanax® 20981-97-7
Bromazepam Longue Lexotan® 1812-30-2
Camazepam   Albego® 36104-80-2
Chlordiazepoxide Longue Librium® 438-41-5
Clobazam Longue Frisium® 22316-47-8
Clonazepam Intermédiaire Rivotril® 1622-61-3
Clorazepate Longue Tranxene® 57109-90-7
Clotiazepam Courte Trecalmo® 33671-46-7
Cloxazolam Longue Sepazon® 24166-13-0
Delorazepam Longue En® 2894-67-9
Diazepam Longue Valium® 439-14-5
Ethyl oflazepate Longue Meilax® 29177-84-2
Fludiazepam Courte Erispan® 3900-31-00
Halazepam Longue Pacinone® 23092-17-3
Ketazolam Longue Anseren® 27223-49-1
Lorazepam Courte/Intermédiaire Ativan® 846-49-1
Medazepam Longue Nobrium® 2898-12-6
Nordazepam Longue Stilny® 1088-11-5
Oxazepam Courte Serax® 604-75-1
Oxazolam Longue Tranquit® 27167-30-2
Pinazepam Longue Domar® 52463-83-9
Prazepam Longue Centrax® 2955-38-6
Tetrazepam Courte Clinoxan® 10379-14-3

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Benzodiazepines, aggressions sexuelles et autres délits

Le flunitrazépam (Rohypnol®) est la benzodiazépine la plus souvent associée par les médias à des agressions sexuelles facilitées par la drogue, généralement appelées «viol par une personne connue de la victime». Cependant les analyses toxicologiques médico-légales montrent qu’en fait un très petit nombre seulement de ces agressions sexuelles sont liées à l’utilisation de flunitrazépam. Un certain nombre d’études, citées dans la fiche technique de l’OEDT sur Les agressions sexuelles facilitées par les drogues ou l’alcool (OEDT 2008), suggèrent que, dans ces cas-là, le problème de l’alcool et d’autres benzodiazépines est sous-estimé. D’autres études ont révélé l’utilisation subreptice de benzodiazépines pour faciliter des vols. Les analyses médico-légales sont dans l’impossibilité de faire clairement la part entre les produits ajoutés subrepticement aux boissons et l’utilisation délibérée ou sur prescription de benzodiazépines, cependant certains types d’analyses des cheveux peuvent différencier une utilisation à long terme d’une ingestion unique.

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Synthèse

Les benzodiazépines sont synthétisées par l’industrie pharmaceutique et chimique, souvent à l’aide de méthodes brevetées. Même si la quasi totalité des benzodiazépines est fabriquée par l’industrie pharmaceutique, on trouve sur Internet des informations décrivant une série de méthodes de préparation du diazépam en utilisant comme précurseurs le 5-chloro-N-méthyl-isatoicanhydride et la 2-amino-5-chlorobenzophénone.

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Mode de consommation

Les benzodiazépines sont généralement avalées sous forme de comprimés, mais elles peuvent être injectées à des fins médicales ou non médicales, et un usage illicite par voie intra-nasale («sniffées») a parfois été signalé.

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Autres dénominations

Il existe de nombreux synonymes et noms brevetés pour désigner les 35 benzodiazépines sous contrôle international. Lorsqu’elles ont été introduites sur le marché, elles étaient initialement qualifiées de manière trompeuse de tranquillisants «mineurs» pour les distinguer des tranquillisants «majeurs» utilisés comme anti-psychotiques.

Les termes employés par les usagers sont notamment benzos, tranx, roche, bleu, bouche bleue, «roofies» (Rohypnol®), «mother’s little helpers» ,«duck eggs» (temazépam), «V’s».

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Analyse

La plupart des benzodiazépines, dont le diazépam, prennent une couleur orangée lorsqu’elles sont ajoutées à un mélange de formaldéhyde et d’acide sulfurique concentré, puis chauffées à 100° C pendant 1 minute (il s’agit d’une variante du test de Marquis, qui comprend un traitement par la chaleur). Le flunitrazépam donne une coloration rose. Les benzodiazépines donnent également une coloration rouge violacée ou rose au test de Zimmerman. Le spectre de masse du diazépam montre un ion majeur à m/z = 256 et d’autres à 283, 284, 285, 257, 255, 258 et 286. Les ions majeurs du témazépam (poids moléculaire 300,7) se trouvent à 271, 273, 300 et 272, alors que ceux du flunitrazépam (poids moléculaire 313,28) se trouvent à 285, 312, 313 et 286. En spectrométrie de masse-chromatographie en phase gazeuse, la limite de détection du diazépam dans le sang est de 0,2 à 20 µg/l. En spectrométrie de masse-chromatographie en phase liquide à haute performance, la limite de détection dans le sérum ou l'urine est de 2 µg/l.

Les concentrations thérapeutiques typiques sont comprises entre 0,1 et 1,0 mg/l, alors que les effets toxiques se produisent à des taux supérieurs à 1,5 mg/l. Les cas de décès (rares lorsqu’une seule drogue est impliquée) peuvent se produire à des taux supérieurs à 5 mg/l.

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Contrôle

Trente-trois benzodiazépines ont été inscrites en 1984 (Tableau 1) au Tableau IV de la convention de 1971 de l’ONU sur les substances psychotropes. Le midazolam (1990) et le brotizolam (1995) ont été ajoutés au tableau ultérieurement. En 1995, le flunitrazépam (CAS 1622-62-4) a été transféré du Tableau IV au Tableau III lorsque l’Organe international de contrôle des stupéfiants (OICS) a déclaré qu’il s’agissait de l’une des benzodiazépines les plus couramment utilisées comme stupéfiant et détournées pour entrer dans le marché illicite.

Le phénazépam (fénazépam) (CAS 51753-57-2) qui est utilisé dans la pratique médicale dans certains pays à l’extérieur de l’Union européenne ne figure pas dans le Tableau IV de la convention sur les substances psychotropes de 1971.

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Disponibilité des benzodiazépines pharmaceutiques

L’OICS a mentionné qu’en 2006, la production licite totale de benzodiazépines dans le monde était d’au moins 180 tonnes, dont 56 tonnes de diazépam. Entre 1997 et 2006, les principaux pays producteurs étaient l’Italie (32 %), l’Inde (19 %), la Chine (11 %) et l’Allemagne (10 %).

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Prévalence

Les statistiques de l’Organe international de contrôle des stupéfiants (OICS) pour 2009 montrent que l’Europe connaît la consommation moyenne la plus élevée tant pour les hypnotiques/sédatifs que pour les anxiolytiques, exprimée en doses définies journalières à des fins statistiques (DDJ) pour 1 000 habitants par jour.

Concernant les anxiolytiques, le chiffre pour la consommation européenne se situait aux alentours de 37 DDJ pour la période 2001 – 2003, avec une augmentation à environ 46 DDJ pour 2005 – 2006, puis une baisse à environ 42 DDJ en 2007 – 2009.

Pour les sédatifs, ce chiffre était approximativement de 24 DDJ pour 2005 – 2007, pour tomber à 22 DDJ en 2006 – 2008.

En 2007, la consommation mondiale d’anxiolytiques était de 22 milliards de DDJ, qui a d’abord augmenté à près de 25 milliards de DDJ, puis a baissé à environ 21 milliards de DDJ en 2009.
Il n’y a pas de données de prévalence transmises spontanément sur l’usage de benzodiazépines dans la population générale. La surveillance est limitée par l’éventail très large de produits à base de benzodiazépines disponibles en Europe et l’absence de définitions claires pour les usagers de la population générale pour la déclaration de leurs niveaux de consommation.Parmi les étudiants âgés de 15 à 16 ans, la prévalence de l’usage de «tranquillisants ou de sédatifs sans ordonnance d’un médecin» au cours de la vie était de 2 % à 15 % pour les 24 États membres l’UE ayant mené des enquêtes ESPAD en 2011 et la Norvège, avec six pays rapportant des niveaux de prévalence de 10 % ou plus (Hibell et al., 2012).

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Bibliographie

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Page last updated: Saturday, 25 May 2013