Benzodiazepine werden in der Medizin verbreitet bei Angststörungen und Insomnie eingesetzt. Es handelt sich um synthetische Wirkstoffe, die meist als pharmazeutisch hergestellte Tabletten oder Kapseln sowie gelegentlich als Injektionslösungen vorliegen. Benzodiazepine wirken dämpfend auf das Zentralnervensystem (ZNS). Chlordiazepoxid (Librium®), die erste Substanz aus dieser Gruppe, wurde 1957 synthetisiert und 1961 in die Medizin eingeführt. Die Anwendung von Benzodiazepinen steht unter internationaler Kontrolle.

Chemie

Die vollständige Bezeichnung für das Benzodiazepin-Kerngerüst (CAS 12794-10-4) lautet nach der systematischen Nomenklatur (IUPAC) 2,3-Diaza-bicyclo[5.4.0]undeca-3,5,7,9,11-pentaen. Die verschiedenen Arzneimittel unterscheiden sich durch ihre Substituenten an diesem Grundgerüst.

Diazepam (Valium®, CAS 439-14-5) ist eines der bekanntesten Benzodiazepine. Seine vollständige systematische Bezeichnung nach IUPAC lautet 9-Chloro-2-methyl-6-phenyl-2,5-diaza-bicyclo[5.4.0]undeca-5,8,10,12-tetraen-3-on oder 7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

Molekülstruktur: Diazepam



Molekülformel: C16H13CIN2O
Molekulargewicht: 284.7

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Physische Form

Tabletten, Kapseln, Injektionslösungen (z.B. Diazepam, Lorazepam, Midazolam), Zäpfchen.

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Pharmakologie

Bei den Benzodiazepinen handelt es sich um eine Gruppe zentral dämpfender Wirkstoffe, die Beruhigung (Anxiolyse), Müdigkeit und Schlaf auslösen. Die Wirkung der Benzodiazepine beruht auf einer erleichterten Bindung des hemmenden Neurotransmitters GABA an verschiedenen Gabarezeptoren überall im ZNS. Da Benzodiazepine im Vergleich zu älteren Arzneimitteln (z. B. Barbituraten) eine geringere Tendenz haben, potenziell tödliche ZNS-Depression hervorzurufen, werden sie in der Medizin verbreitet zur Behandlung von Angststörungen (Anxiolyse), Schlafstörungen (als Sedativum/Hypnotikum) und weiteren psychischen Erkrankungen wie Panikattacken und Panikstörungen eingesetzt. Zwischen Anxiolytika und Hypnotika gibt es keine scharfe Grenze, denn die meisten Anxiolytika wirken schlaffördernd, wenn sie am Abend eingenommen werden, und die meisten Hypnotika sedieren, wenn sie tagsüber eingenommen werden.

Die einzelnen Benzodiazepine unterscheiden sich bezüglich der Geschwindigkeit ihrer Verstoffwechselung zu pharmakologisch wirksamen Formen und insbesondere auch bezüglich ihrer Halbwertszeiten (siehe Tabelle 1): Die Halbwertszeit liegt bei kurz wirksamen Mitteln (z. B. Midazolam) unter 24 Stunden, bei mittellang wirksamen (z. B. Nitrazepam) über 24 Stunden, während lang wirksame Benzodiazepine Halbwertszeiten über 48 Stunden aufweisen. Die Halbwertszeit unterliegt individuellen Schwankungen. Bei älteren Menschen dauert die Elimination in der Regel deutlich länger, und für diese Patientengruppe besteht daher ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen wie Benommenheit, Ataxie (Gangunsicherheit), geistige Verwirrtheit, eingeschränktes Urteilsvermögen und anterograde Amnesie. Bei Älteren besteht zudem ein signifikant erhöhtes Risiko für unerwünschte Ereignisse wie Stürze, Verschlechterung der kognitiven Funktionen und Fahruntüchtigkeit. Letzteres ist allerdings nicht nur bei älteren Menschen der Fall. Die europäischen Prävalenzstudien zeigen, dass Benzodiazepine gemeinsam mit Cannabis die am häufigsten bei Teilnehmern am fahrenden Verkehr nachgewiesene Gruppe psychoaktiver Substanzen (außer Alkohol) sind. Experimentelle Studien zeigen, dass diese Substanzen die Fahrtüchtigkeit herabsetzen und bei gleichzeitigem Alkoholkonsum das Risiko signifikant ansteigt, in einen Verkehrsunfall verwickelt zu werden oder einen solchen zu verursachen.

Eine Benzodiazepin-Intoxikation kann eine Enthemmung verursachen, die unter Umständen mit feindseligem oder aggressivem Verhalten einhergeht. Diese Wirkung tritt vermutlich am häufigsten auf, wenn Benzodiazepine gemeinsam mit Alkohol eingenommen werden. Bei gleichzeitiger Aufnahme von Benzodiazepinen und Alkohol ist zudem das Risiko tödlicher Überdosierungen erhöht, da beide Substanzen zentral dämpfend wirken. Ähnliche tödlich verlaufende Interaktionen können auftreten, wenn im Rahmen einer Mehrfachdrogenabhängigkeit Opiate und Benzodiazepine gemeinsam angewendet werden. Bei problematischem Drogengebrauch werden Benzodiazepine in nicht wenigen Fällen in hoher Dosis geschluckt, „geschnupft“ oder injiziert, um die euphorisierende Wirkung der Opiate zu steigern oder die unangenehmen Wirkungen der Psychostimulantien zu vermindern. Der EBDD-Jahresbericht über den Stand der Drogenproblematik in Europa hebt in diesem Zusammenhang hervor, dass der gleichzeitige Gebrauch von Benzodiazepinen und Opiaten einen wesentlichen Risikofaktor in Bezug auf drogenbedingte Todesfälle darstellt. Neben dem erhöhten Risiko für tödliche Überdosierungen treten bei Injektion der Substanzen auch die üblichen injektionsspezifischen Erkrankungen wie Gewebeschädigungen, Gangrän und die Übertragung von HIV oder Hepatitis C auf.

Es besteht zudem das Risiko für die Entwicklung von Kreuzabhängigkeiten der Benzodiazepine. In der Medizin sollten Benzodiazepine daher nur zur kurzfristigen Behandlung von Angststörungen oder Schlafstörungen verwendet werden, die wirklich schwerwiegend und beeinträchtigend sind, denn Toleranz und Abhängigkeit können sich bereits einige Wochen nach dem Beginn der Einnahme ausbilden. Entzugserscheinungen können wie beim Alkoholsyndrom in schwere und leichte Symptome eingeteilt werden. Leichte Symptome sind nach dieser Einteilung Angst, Schlaflosigkeit und Alpträume, schwere Symptome Wahrnehmungsstörungen, Psychosen, Hyperpyrexie und lebensbedrohliche Krampfanfälle.

Tabelle 1: Benzodiazepine unter internationaler Kontrolle

Name Wirkungsdauer Bekanntester Handelsname CAS Nr.

Sedative/Hypnotika

Brotizolam Kurz Lendormin® 57801-81-7
Estazolam Mittellang Pro-Som® 29975-16-4
Flunitrazepam Kurz/Mittellang Rohypnol® 1622-62-4
Flurazepam Lang Dalmane® 17617-23-1
Haloxazolam Lang Somelin® 59128-97-1
Loprazolam Mittellang Dormonoct ® 61197-73-7
Lormetazepam Kurz Noctamid® 848-75-9
Midazolam Kurz Versed® 59467-70-8
Nimetazepam Lang Erinin® 2011-67-8
Nitrazepam Mittellang Mogadon® 146-22-5
Temazepam Kurz Normison® 846-50-4
Triazolam Kurz Halcion® 28911-01-5

Anxiolytika

Alprazolam Kurz Xanax® 20981-97-7
Bromazepam Lang Lexotan® 1812-30-2
Camazepam   Albego® 36104-80-2
Chlordiazepoxide Lang Librium® 438-41-5
Clobazam Lang Frisium® 22316-47-8
Clonazepam Mittellang Rivotril® 1622-61-3
Clorazepate Lang Tranxene® 57109-90-7
Clotiazepam Kurz Trecalmo® 33671-46-7
Cloxazolam Lang Sepazon® 24166-13-0
Delorazepam Lang En® 2894-67-9
Diazepam Lang Valium® 439-14-5
Ethyl oflazepate Lang Meilax® 29177-84-2
Fludiazepam Short Erispan® 3900-31-00
Halazepam Lang Pacinone® 23092-17-3
Ketazolam Lang Anseren® 27223-49-1
Lorazepam Kurz/Mittellang Ativan® 846-49-1
Medazepam Lang Nobrium® 2898-12-6
Nordazepam Lang Stilny® 1088-11-5
Oxazepam Short Serax® 604-75-1
Oxazolam Lang Tranquit® 27167-30-2
Pinazepam Lang Domar® 52463-83-9
Prazepam Lang Centrax® 2955-38-6
Tetrazepam Short Clinoxan® 10379-14-3

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Benzodiazepine, sexuelle Übergriffe und sonstige Kriminalität

Unter den Benzodiazepinen wird Flunitrazepam (Rohypnol®) in Medienberichten am häufigsten im Zusammenhang mit sexuellen Übergriffen unter Einsatz von Drogen genannt (häufig als „Date rape“ bezeichnet). Forensisch-toxikologische Untersuchungen zeigen jedoch, dass nur bei einer sehr geringen Anzahl solcher Übergriffe tatsächlich Flunitrazepam im Spiel ist. Aus verschiedenen im EBDD Technischen Datenblatt Sexual assaults facilitated by drugs or alcohol (EBDD 2008) zitierten Studien geht hervor, dass Alkohol und andere Benzodiazepine in diesem Zusammenhang vermutlich ein unterschätztes Problem darstellen. In anderen Arbeiten wurde der heimliche Gebrauch von Benzodiazepinen auch als begünstigender Faktor für Diebstähle identifiziert. Forensische Analysen können zwar nicht eindeutig zwischen dem absichtlich heimlichen Präparieren von Getränken („Drink spiking“) und der willentlichen bzw. verordneten Einnahme von Benzodiazepinen differenzieren, bestimmte Arten der Haaranalyse können jedoch zwischen der regelmäßigen, langfristigen Anwendung und einer einzelnen Aufnahme unterscheiden.

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Synthese

Benzodiazepine werden von der pharmazeutischen und chemischen Industrie (häufig nach patentierten Verfahren) hergestellt. Die überwiegende Menge der Benzodiazepine wird pharmazeutisch hergestellt, es gibt jedoch auch Webseiten im Internet, die verschiedene Wege zur Synthese von Diazepam aus den Vorstufen 5-Chlor-N-methyl-Isatosäure-Anhydrid and 2-Amino-5-Chlorbenzophenon beschreiben.

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Anwendung

Benzodiazepine werden meist in Form von Tabletten eingenommen, können aber auch für medizinische wie nichtmedizinische Anwendungen injiziert werden. Daneben liegen einige Berichte über einen intranasalen Missbrauch (Schnupfen) vor.

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Andere Namen

Zahlreiche Synonyme und Markenbezeichnungen existieren für die 35 Benzodiazepine, die unter internationaler Kontrolle stehen. Bei der ursprünglichen Markteinführung erhielten die Benzodiazepine die irreführende Bezeichnung „Minor tranquilisers“ (Tranquillantien, Sedativa), um sie von den zur Behandlung von Psychosen verwendeten „Major tranquilisers“ (Neuroleptika) abzugrenzen.

Drogenkonsumenten sprechen von Benzos, Bennies, Dias (Diazepam), Flunies (Flunitrazepam), Ropies (Rohypnol®), Roschs (Roche®), im Englischen auch Blues/Blueys, Tranx, Mother’s little helpers, Duck eggs (Temazepam), Roofies (Rohypnol®) oder V’s.

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Analyse

Die meisten Benzodiazepine (einschließlich Diazepam) reagieren mit einer orangen Verfärbung, wenn sie mit Formaldehyd und konzentrierter Schwefelsäure gemischt und eine Minute lang auf 100 °C erhitzt werden (eine Variante des Marquis-Tests, bei der zusätzlich Hitze angewendet wird). Flunitrazepam ergibt eine rosa Verfärbung. Im Zimmerman-Test reagieren die Benzodiazepine mit tiefrot-violetter Verfärbung oder Rosafärbung. Das Massenspektrum von Diazepam zeigt einen Hauptionenpeak bei m/z = 256 sowie weitere Peaks bei 283, 284, 285, 257, 255, 258 und 286. Die wichtigsten Ionen von Temazepam (Molekulargewicht 300,7) finden sich bei 271, 273, 300 und 272, die für Flunitrazepam (Molekulargewicht 313,28) bei 285, 312, 313 und 286. Mit der Gaschromatographie/Massenspektrometrie (GS-MS) liegt die Nachweisgrenze für Diazepam im Blut bei 0,2 20 µg/l. Mit der Hochleistungsflüssigchromatographie/Massenspektrometrie (HPLC-MS) können ab 2 µg/l in Serum oder Urin nachgewiesen werden.

Therapeutische Spiegel liegen typischerweise bei 0,1 1,0 mg/l, toxische Wirkungen treten bei Konzentrationen über 1,5 mg/l auf. Todesfälle sind ab 5 mg/l möglich (allerdings bei Einzelsubstanzgebrauch sehr selten).

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Kontrollstatus

Dreiunddreißig Benzodiazepine wurden 1984 in Liste IV gemäß der UN Konvention über psychotrope Substanzen von 1971  aufgenommen (Tabelle 1). Midazolam (1990) und Brotizolam (1995) kamen noch nachträglich hinzu und Flunitrazepam (CAS 1622-62-4) wurde 1995 von Liste IV nach Liste III übertragen, nachdem die Internationale Drogenkontrollbehörde (International Narcotics Control Board, INCB) festgestellt hatte, dass es eines der am häufigsten missbrauchten Benzodiazepine und auf dem illegalen Markt weit verbreitet ist.

Phenazepam (Fenazepam) (CAS 51753-57-2), das in einigen Ländern außerhalb Europas medizinisch eingesetzt wird, ist nicht in den Listen der UN Konvention über psychotrope Substanzen von 1971 enthalten.

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Verfügbarkeit pharmazeutischer Benzodiazepine

Nach einem Bericht der INCB belief sich die legale Gesamtproduktion an Benzodiazepinen 2006 weltweit auf mindestens 180 Tonnen; davon entfielen 56 Tonnen auf Diazepam. Führende Herstellungsländer zwischen 1997 und 2006 waren Italien (32 %), Indien (19 %), China (11 %) und Deutschland (10 %).

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Prävalenz

Die INCB-Statistik für 2009 zeigt, dass Europa gemessen an der sog. definierten Tagesdosis für statistische Zwecke (defined daily doses for statistical purposes, S-DDD) je 1 000 Einwohner und Tag den höchsten durchschnittlichen Verbrauch sowohl an Sedativa/Hypnotika als auch an Anxiolytika hat.

Im Falle der Anxiolytika lag die Zahl für den europäischen Verbrauch bei etwa 37 S-DDD in den Jahren 2001-2003. In den Jahren 2005-2006 stieg sie auf etwa 46 S-DDD an, und dann sank sie auf ungefähr 42 S-DDD im Zeitraum 2007-2009.

Für Sedativa lag die Zahl bei etwa 24 S-DDD im Zeitraum 2005-2007 und sank in den Jahren 2006-2008 auf 22 S-DDD.

Der Gesamtverbrauch an Anxiolytika im Jahr 2007 betrug etwa 22 Milliarden S-DDD, dann stieg er erst auf ungefähr 25 Milliarden S-DDD an und sank anschließend im Jahr 2009 auf etwa 21 Milliarden S-DDD ab.

Es besteht ein Mangel an Selbstauskünften über die Prävalenz des Konsums von Benzodiazepinen unter der Allgemeinbevölkerung. Die Überwachung ist aufgrund der sehr breiten Palette an in Europa erhältlichen Benzodiazepin-Produkten und in Ermangelung eindeutiger Definitionen für die Berichterstattung über die Konsumhöhe in der Allgemeinbevölkerung eingeschränkt.

Im Jahr 2011 durchgeführte ESPAD-Umfragen unter Schülern (15–16 Jahre) zeigten, dass die Lebenszeitprävalenz für die Einnahme von „Tranquillantien und Sedativa ohne Rezept“ in den 24 EU-Mitgliedstaaten und Norwegen zwischen 2 % und 15 % schwankte, wobei von sechs Ländern Prävalenzen von mindestens 10 % gemeldet wurden (Hibell et al, 2012).

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Quellen

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Bramness, J., Skurtveit, S. und Morland, J. (2002), Clinical impairment of benzodiazepines – relation between benzodiazepine concentrations and impairment in apprehended drivers. Drug and Alcohol Dependence 68 (2): 131–141.

EBDD (2008), Sexual assaults facilitated by drugs or alcohol. EBDD, Technical Data Sheet (http://www.emcdda.europa.eu/html.cfm/index50537EN.html).

Glass, J., Lanctôt, K. L, Herrmann, N., Sproule, B.A., Busto, U.E. (2005), Sedative hypnotics in older people with insomnia: meta-analysis of risks and benefits. British Medical Journal 331 (7526): 1169–1173.

Hibell, B., Andersson, B., Bjarnasson, T. et al. (2004), The ESPAD report 2003: Alcohol and other drug use among students in 35 European countries. The Swedish Council for Information on Alcohol and Other Drugs (CAN) and Council of Europe Pompidou Group.

Hindmarch, J., Beaumont, G., Brandon, S. und Leonard, B.E. (Herausgeber) (1990), Benzodiazepines: current concepts biological, clinical and social perspectives. John Wiley & Sons, Chichester.

Internationale Drogenkontrollbehörde (2007), Psychotropic Substances, Statistics for 2006: Assessments of Annual Medical and Scientific Requirements for Substances in Schedules II, III and IV of the Convention on Psychotropic Substances of 1971. United Nations Publications, New York.

International Programme on Chemical Safety, ‘Benzodiazepines’. Poisons Information Monographs. Weltgesundheitsorganisation, Genf
(http://www.inchem.org/documents/pims/pharm/pimg008.htm)

King, L.A. und McDermott S. (2004), ‘Drugs of abuse’. In: Moffat, A.C., Osselton, M.D. and Widdop, B. (Herausgeber), Clarke’s Analysis of Drugs and Poisons. 3. Aufl., Bd 1, S. 37–52, Pharmaceutical Press, London.

Moffat, A.C., Osselton, M.D. und Widdop, B. (Herausgeber) (2004), Clarke’s Analysis of Drugs and Poisons. 3, Aufl., Bd. 2, Pharmaceutical Press, London.

Royal College of Psychiatrists (1997), Benzodiazepines: risks, benefits or dependence. A re-evaluation. Council Report CR59, London.

Sadock, B.J. und Sadock, V.A. (Herausgeber) (2004), Kaplan and Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry. 8. Aufl., Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia.

Vereinte Nationen (2006), Multilingual Dictionary of Narcotic Drugs and Psychotropic Substances under International Control, Vereinte Nationen, New York.

Vereinte Nationen (1997), Recommended Methods for the Detection and Assay of Barbiturates and Benzodiazepines in Biological specimens, Manual for Use by National Laboratories, Vereinte Nationen, New York.

Vereinte Nationen  (1988), Recommended Methods for Testing Benzodiazepines under International Control. Manual for Use by National Narcotics Laboratories. Vereinte Nationen, New York.

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Page last updated: Thursday, 23 May 2013