Barbiturate

Phenobarbitone 60mg Alpharma

Copyright TICTAC Communications Ltd 2009. Dieses Bild wurde von John Ramsey, Direktor von TICTAC Communications Ltd. zur Verfügung gestellt.

Barbiturate sind synthetische Stoffe, die als pharmazeutische Produkte hergestellt werden. Sie wirken dämpfend auf das zentrale Nervensystem. Die Stammverbindung Barbitursäure wurde erstmals 1864 synthetisiert, der erste pharmazeutische Wirkstoff, Barbital, wurde aber erst 1881 hergestellt und 1904 in die Medizin eingeführt. Die am häufigsten verwendete Verbindung, Phenobarbital, wurde 1911 synthetisiert und im darauf folgenden Jahr erstmals klinisch verwendet. Während etwa 2 500 Derivate synthetisiert worden sind, wurden nur etwa 50 davon jemals medizinisch verwendet.

Die Verwendung von Barbituraten als Sedativa/Hypnotika ist weitgehend von der Gruppe der Benzodiazepine verdrängt worden. Gegenwärtig werden einige Barbiturate häufiger bei der Behandlung von Epilepsie verwendet, und kürzer wirkende Moleküle werden bei der Anästhesie eingesetzt. Zwölf Barbiturate stehen unter internationaler Kontrolle.

Chemie

Die pharmakologisch wirksamen Barbiturate bauen auf Barbitursäure (CAS 67-52-7) mit der vollständigen systematischen Bezeichnung (IUPAC)) 2,4,6-(1H,3H,5H)-Pyrimidintrion auf. Die verschiedenen Pharmaka tragen unterschiedliche Substituenten an diesem Grundgerüst, gewöhnlich an der Position 5.

Molekülstruktur der Barbitursäure

Phenobarbital, das auch als Phenobarbiton (CAS 50-06-6) bekannt ist, ist das am häufigsten verwendete Barbiturat. Seine systematische IUPAC)-Bezeichnung ist 5-Ethyl-5-phenyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion, es wird aber auch als 5-Ethyl-5-phenylbarbitursäure bezeichnet.

Phenobarbital

Molekülformel: C12H12N2O3
Molekulargewicht: 232.2 g/mol

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Physische Form

Tuinal 100mg Flynn

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Tabletten, Kapseln, injizierbare Formen, Elixiere, Zäpfchen.

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Pharmakologie

Die Barbiturate bilden eine Gruppe von dämpfenden Stoffen für das zentrale Nervensystem mit einem Wirkungsbereich von leichter Dämpfung bis zu allgemeiner Anästhesie. Abhängig davon, wie schnell sie ansprechen und wie lange sie wirken, können sie als ultrakurz, kurz, mittellang und lang wirkend eingestuft werden. Verbindungen mit einem 5-Phenylsubstituenten, wie z. B. Phenobarbital, zeigen eine selektive antikonvulsive Wirkung, durch die sie bei Epilepsie von Nutzen sind. Barbiturate wirken, indem sie durch Binden an eine Position des GABAA-Rezeptor/Chlorid-Kanals die Wirkung von GABA) verstärken, eine Eigenschaft, die sie mit Benzodiazepinen teilen; die Bindungsstellen der beiden Arzneimitteltypen sind jedoch verschieden, weshalb die Wirkung der Barbiturate weniger spezifisch ist. Aus diesem Grund ist der therapeutische Index) niedrig. Daraus ergibt sich ein Risiko der Überdosierung, aufgrund dessen ihre Verwendung als Sedativa/Hypnotika nicht mehr empfohlen wird.

Die Nebenwirkungen umfassen Benommenheit, Dämpfung, von Atemdepression gefolgte Koordinationsstörung, Kopfschmerzen, gastrointestinale Störungen, Verwirrung und Gedächtnisminderung. Die Benutzer können berauscht wirken, da sie eine paradoxe Erregung oder euphorische Wirkungen erfahren, die mit denen von Morphin vergleichbar sind. Berichten zufolge konsumieren manche Personen zwischen 1,5 und 2,5 g pro Tag, um einen Rauschzustand aufrecht zu erhalten, der dem von Alkohol verursachten ähnlich ist. Am Tag nach einer hypnotischen Dosis kann eine Restdämpfung des zentralen Nervensystems auftreten. Diese kann zu einer Beeinträchtigung des Urteilsvermögens und der feinmotorischen Fähigkeiten führen (beispielsweise beim Lenken von Fahrzeugen, bei der Bedienung von Maschinen, usw.), die bis zu 22 Stunden anhält.

Es sind tödliche Unfälle und Suizidversuche in Verbindung mit der Verwendung von Barbituraten beschrieben worden. In einer Untersuchung über tödliche Überdosen von Anxiolytika und Sedativa im Vereinigten Königreich zwischen 1983 und 1999 wurde eine Zahl von 146,2 tödlichen Vergiftungen auf eine Million ärztliche Verordnungen von Barbituraten im Vergleich zu nur 7,4 pro Million für Benzodiazepine berichtet. Die tödliche Dosis variiert von 2–3 g für Amobarbital und Pentobarbital bis 6–10 g für Phenobarbital. Tödliche Überdosen sind mit Plasmaspiegeln von 60 mg/L für Phenobarbital verbunden, aber nur 10 mg/L bei kurz wirkenden Verbindungen wie Amobarbital und Pentobarbital. Die Konzentrationen, die zum Tod führen können, liegen niedriger, wenn Alkohol oder andere dämpfende Mittel für das zentrale Nervensystem vorhanden sind, wie z. B. Benzodiazepine. Die Symptome einer Überdosis umfassen Koordinationsstörungen, unklare Aussprache, Denkprobleme, Koma, Atemdepression und kardiovaskuläre Depression mit Blutunterdruck und Schock, der zu Nierenversagen und dem Tod führt.

Die regelmäßige Verwendung selbst therapeutischer Dosen von Barbituraten führt mit großer Wahrscheinlichkeit zur Entwicklung von Toleranz und Abhängigkeit. Während sich Toleranz gegenüber den dämpfenden und berauschenden Wirkungen entwickelt, steigt die tödliche Dosis nicht gleichermaßen an. Als Folge kann es bei chronischer Berauschung jederzeit zu einer akuten Barbituratvergiftung kommen. Der abrupte Entzug von Barbituraten kann, anders als der Entzug von Opiaten, lebensbedrohlich sein. Die Entzugssymptome sind ähnlich wie jene von Alkoholentzug. Die Personen werden unruhig, ängstlich, besorgt und schwach und klagen über Abdominalkrämpfe, Übelkeit und Erbrechen. Die Symptome erreichen ihren Höhepunkt am zweiten und dritten Tag, an denen es auch zu Konvulsionen kommen kann. Bis zu 75 % der Personen können einen oder mehrere Anfälle erleiden, und etwa 66 % können ein mehrere Tage dauerndes Delirium entwickeln. Das Delirium ist jenem ähnlich, das manchmal während des Alkoholentzugs beobachtet wird (Delirium tremens) und umfasst Angstzustände, Orientierungsverlust und optische Halluzinationen. Während des Deliriums können Erregung und Hyperthermie zu Erschöpfung, kardiovaskulärem Kollaps und zum Tod führen. Dies ist jedoch nicht unvermeidbar, und die Symptome können mit der Zeit verschwinden (typischerweise nach etwa acht Tagen).

Tabelle 1: Barbiturate unter internationaler Kontrolle

Name Chemische
Bezeichnung
Chemische
Formel
CAS-Nr. Kontrollstatus
nach dem
UN-
Übereinkommen
von 1971, Tab. Nr.
Medizinische
Anwendung
Pharmazeut. Name
Allobarbital 5,5-Diallylbarbitursäure C10H12N2O3 52-43-7 IV Schlaflosigkeit Dialog®
Amobarbital 5-Ethyl-5-isopentylbarbitur-
säure
C11H18N2O3 57-43-2 III Schlaflosigkeit, Beruhigung, Anfälle Amytal ®
Tuinal ®
Barbital 5,5-Diethylbarbitursäure C8H12N2O3 57-44-3 IV Schlaflosigkeit Malonal
Veronal
Butalbital 5-Allyl-5-isobutylbarbitur-
säure
C11H16N2O3 77-26-9 III   Lanorinal
Butobarbital 5-Butyl-5-ethylbarbitursäure C10H16N2O3 77-28-1 IV Schlaflosigkeit, Beruhigung Soneryl®
Cyclobarbital 5-(1-Cyclohexen-1-yl)-5-
ethylbarbitursäure
C12H16N2O3 52-31-3 III   Cyclodorm®
Methylphenobarbital 5-Ethyl-1-methyl-5-
phenylbarbitursäure
C13H14N2O3 115-38-8 IV Epilepsie, Tagesberuhigung Prominal®
Pentobarbital 5-Ethyl-5-(1-methylbutyl)
barbitursäure
C11H18N2O3 76-74-4 III Schlaflosigkeit, Beruhigung, Anfälle Nembutal®
Phenobarbital 5-Ethyl-5-phenylbarbitursäure C12H12N2O3 50-06-6 IV Epilepsie Luminal®
Gardenal®
Secbutabarbital 5-sec-Butyl-5-
ethylbarbitursäure
C10H16N2O3 125-40-6 IV   Butabarb®
Secobarbital 5-Allyl-5-(1-methylbutyl)
barbitursäure
C12H18N2O3 76-75-3 II Schlaflosigkeit, Beruhigung, Anfälle Quinalbarbitone
Seconal®
Tuinal®
Vinylbital 5-(1-Methylbutyl)-5-
vinylbarbitursäure
C11H16N2O3 2430-49-1 IV   Optanox®

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Synthese

Die Synthese von Barbituraten wird hauptsächlich von der pharmazeutischen und der chemischen Industrie durchgeführt, im Internet sind aber Beschreibungen ihrer Synthese aus geeigneten Malonylestern und Harnstoff zu finden.

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Anwendung

Barbiturate werden üblicherweise als Tabletten eingenommen, sie können aber für medizinische oder nichtmedizinische Zwecke auch injiziert werden.

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Andere Namen

Für die verschiedenen Barbiturate gibt es zahlreiche Synonyme und Markennamen. Benutzernamen umfassen Barbs, Downers, Christmas Trees, Blue Heavens, Blues, Goof Balls, Blockbusters, Pinks, Rainbows, Reds, Red Devils, Reds and Blues, Sekkies, Sleepers, Yellow Jackets und so weiter.

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Analyse

Barbiturate bilden mit einem Gemisch von ethanolischem Cobaltnitrat und Pyrrolidin violette Farben (Koppanyi-Zwikker-Test). Das Massenspektrum von Phenobarbital zeigt das häufigste Ion bei m/z=204, sowie andere bei 117, 146, 161, 77 und 103. Die häufigsten Ionen von Amobarbital (Molekulargewicht 226,3) werden bei 156, 141, 157, 41 und 55 gefunden, und jene von Thiopental (Molekulargewicht 242,3) bei 172, 157, 173, 43 und 41.

Die Nachweisgrenze für Phenobarbital in Urin oder Plasma liegt für die Gaschromatographie-Massenspektrometrie bei 100 μg/L. Typische therapeutische Konzentrationen betragen 2–30 mg/L, während toxische Wirkungen bei Blutkonzentrationen von 4–90 mg/L und Todesfälle bei Konzentrationen von 4120 mg/L beobachtet wurden.

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Kontrollstatus

Durch das Übereinkommen über psychotrope Stoffe der Vereinten Nationen von 1971 unterstehen zwölf Barbiturate der internationalen Kontrolle (siehe Tabelle 1). Secobarbital wurde 1988 wegen Abzweigungen aus erlaubter Herstellung in den unerlaubten Handel von Tabelle III nach Tabelle II überführt. Amobarbital, Cyclobarbital und Pentobarbital wurden 1971 in Tabelle III aufgenommen, Butalbital kam 1987 hinzu. Die anderen Verbindungen sind in Tabelle IV geführt. Thiopental (CAS 76-75-5) unterliegt nicht der internationalen Kontrolle.

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Verfügbarkeit pharmazeutischer Barbiturate

Nach Berichten des Internationalen Suchtstoffkontrollrats (INCB) betrug die weltweite erlaubte Herstellung von Barbituraten im Jahr 2007 mindestens 543 Tonnen, von denen 447 Tonnen auf Phenobarbital entfielen. Zwischen 2003 und 2007 entfielen auf nur fünf der 12 unter internationaler Kontrolle stehenden Barbiturate 98,7 % der gemeldeten Herstellung. Auf Phenobarbital entfielen 78 % der Herstellung, gefolgt von Butalbital (8,6 %), Pentobarbital (6,9 %), Barbital (3 %) und Amobarbital (2,6 %). Die führenden Hersteller waren China (50 %), Indien (11 %), die Russische Föderation (10 %), die Vereinigten Staaten (8 %), Dänemark (7 %) und Ungarn (7 %).

Prävalenz

Nach dem INCB-Bericht von 2010 (Daten von 2009) war der Pro-Kopf-Verbrauch von ärztlich verordneten Barbituraten (1) vom anti-epileptischen Typ (der hauptsächlich Barbiturate, aber auch Benzodiazepine umfasst) in Bulgarien, der Ukraine und Lettland am höchsten.

Daten über die Prävalenz der Verwendung in den letzten 12 Monaten sind für 2008 für alle Erwachsenen nur aus Bulgarien verfügbar. Bulgarien meldete einen Anstieg von 1,2 % in 2005 auf 2,7 % in 2008.

(1) Ein hoher Verbrauch kann auf ärztliche Überverordnung und/oder Abzweigung in unerlaubte Kanäle hindeuten.

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Medizinische Anwendung

Die ursprüngliche Verwendung von Barbituraten als Sedativa/Hypnotika wird wegen ihrer Nebenwirkungen und der Abhängigkeitsgefahr nicht mehr empfohlen. Ultrakurz wirkende Verbindungen wie Thiopental, das ein Analogon von Pentobarbital mit Schwefel an der Stelle des Sauerstoffs an Position 2 ist (CAS 76-75-5), und Methohexital (CAS 151-83-7) werden bei der Anästhesie verwendet, während lang wirkende Derivate wie Phenobarbital bei der Behandlung von Epilepsie und anderer Arten von Konvulsionen verwendet wird. Phenobarbital kann bei der Behandlung von Entzugssymptomen bei Neugeborenen von Müttern verwendet werden, die an mehrfacher Suchtmittelabhängigkeit während der Schwangerschaft leiden. Bei der Behandlung von neonatalem Abstinenzsyndrom in Fällen von kombinierter Abhängigkeit oder Benzodiazepinabhängigkeit ist es der Stoff der Wahl. In der Veterinärmedizin wird Pentobarbital als Anästhetikum und zum Einschläfern verwendet. Berichten zufolge werden Barbiturate auch in tödlichen Injektionen zu Zwecken der Exekution in den Vereinigten Staaten verwendet, bei Suizid und Euthanasie unter ärztlicher Begleitung und als so genanntes „Wahrheitsserum“ (Thiopental).

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Quellen

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Brunton, L. L., Lazo, J. S. und Parker, K. L. (Hrsg.) (2006), Goodman and Gilman’s: The pharmacological basis of therapeutics, 11. Auflage, McGraw-Hill, New York.

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Osborn, D. A., Jeffrey, H. E. und Cole, M. J. (2005), Sedatives for opiate withdrawal in newborn infants (Review), Cochrane Library Ausgabe 3, Art. Nr. CD002053.

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Page last updated: Friday, 16 September 2011